[发明专利]优利莫瑞林中间体以及优利莫瑞林制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种多肽中间体以及该多肽的制备方法，尤其涉及优利莫瑞林中间体以及优利莫瑞林的制备方法。 

背景技术

优利莫瑞林(英文名：Ulimorelin)是生长激素释放多肽受体激动剂，通过静脉滴注的方式来治疗术后肠梗阻(POI)和糖尿病性胃轻瘫。 

优利莫瑞林为一个靶向生长激素促分泌素受体的ghrelin激动剂。 

目前优利莫瑞林的制备方法在国内已有报道，Drugs&Clinic，2010(25)，308-311.给出了一种液相制备方法，如过程如下： 

该制备方法步骤复杂，不利于工业生产、应用价值不高。 

在US7476653、US0025566等也涉及到一种BOC策略的固相合成方法，但均不符合制备生产的要求。 

发明内容

本发明的一个目标是提供优利莫瑞林中间体，如结构式(I)所示： 

英文化学名为：R-(9H-fluoren-9-yl)Methy-3-(2-(1-hydroxypropan-2-yloxy)phenyl)Propylcarbamate； 

其制备方法的路线如下： 

具体的制备方法包括以下步骤： 

1)将2-(3-氨丙基)-苯酚溶于THF中，分别加入碳酸氢钠和Fmoc-OSu，室温搅拌2-6小时；浓缩反应液，得白色固体； 

2)将步骤1)白色固体溶液THF中，温度保持在-5--5℃之间，分别加入DIAD、Ph3和乳酸甲酯，室温搅拌1-3小时；浓缩反应液，乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，乙酸乙酯-石油醚结晶得到白色固体；其中温度保持在-5--5℃之间可以通过采用冰水浴的方式实现；所述干燥可以采用无水硫酸钠干燥。 

3)将步骤2)白色固体溶解于DCM中，-70至-80℃加入DIBAL并搅拌1-3小时，浓缩反应液，乙醇-水结晶得结构式为(I)的中间体。 

本发明的另一个目的是提供一种优利莫瑞林的制备方法，该方法首先在DIPEA的作用下生成Fmoc-AA树脂，然后逐步偶联得到优利莫瑞林肽树脂，切割得到优利莫瑞林线性肽，环化得到优利莫瑞林。 

其中AA为 

Fmoc-L-4-Fluorophe、Fmoc-N-Methyl-L-Alanine、Fmoc-L-Cyclopropylglycine或结构式为(I)的中间体其中的任何一个。 

例如：当AA为Fmoc-N-Methyl-L-Alanine，按照优利莫瑞林的氨基酸顺序，逐一与Fmoc-L-Cyclopropylglycine、结构式为(I)的中间体、以及Fmoc-L-4-Fluorophe发生偶联反应得到优利莫瑞林肽树脂。 

其具体的制备方法包括以下步骤： 

1)将AA与树脂偶联，得到AA-树脂，其中树脂为Wang树脂或CTC树脂；AA为Fmoc-L-4-Fluorophe、Fmoc-N-Methyl-L-Alanine、Fmoc-L-Cyclopropylglycine或结构式为(I)的中间体中的任何一个； 

2)按照优利莫瑞林的氨基酸顺序，逐一偶联剩余的中间体得优利莫瑞林肽树脂；优利莫瑞林中间体为Fmoc-L-4-Fluorophe、Fmoc-N-Methyl-L-Alanine、Fmoc-L-Cyclopropylglycine以及结构式为(I)的中间体，所述剩余的中间体为除了AA以外的优利莫瑞林中间体；所述的“逐一偶联”，采用偶联剂，偶联剂包括DIC/HOBt、DIC/HOAt、PyBOP/HOBt、TBTU/HOBt、HBTU/HOBt或HATU/HOAt，其中优选TBTU/HOBt。 

3) 切割优利莫瑞林肽树脂得优利莫瑞林线性肽，环化得优利莫瑞林； 

4)对粗品优利莫瑞林进行结晶，得到晶态优利莫瑞林。 

所述“环化”使用的环化溶剂包括：DMF、DMSO、THF、DCM，其中优选溶剂为DCM；环化缩合剂为PyBOP-DIPEA。 

本发明优选的优利莫瑞林制备方法包括以下步骤： 

1)制备结构式为(I)的中间体，其具体的步骤为： 

1a)将2-(3-氨丙基)-苯酚溶于THF中，分别加入碳酸氢钠和Fmoc-0Su，室温搅拌2-6小时；浓缩反应液，得白色固体；