[发明专利]2-(1H-1,2,3-三氮唑-4-基)苯胺类化合物的制备和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物学、药物化学和药理学领域，更具体而言，涉及一类新型酪氨酸激酶抑制剂的制备方法和在制备治疗肿瘤药物中的用途。 

背景技术

据卫生部调查显示，恶性肿瘤已经成为我国无论是城市还是农村居民死亡的首要原因，且死亡率在逐渐上升，随之恶性肿瘤的治疗已经成为热议话题。在各种癌症中，乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一，也是导致女性死亡的第二位肿瘤杀手。 

在多种抗肿瘤药物中，酪氨酸激酶抑制剂是发展比较迅速的抗肿瘤药物之一。人类表皮生长因子受体(EGFR)是一类具有酪氨酸激酶活性的受体家族，研究发现EGFR基因在乳腺癌患者中扩增，其过度活化与乳腺癌的发生发展有着重要关联。针对EGFR受体的靶向药物，逐渐成为治疗乳腺癌的热点。药物通过与EGFR结合形成轻微可逆的无活性结构，抑制两个受体的酪氨酸激酶磷酸化(双靶点酪氨酸激酶抑制作用)，从而阻断了下游的MAPK和PI3K/AKT通路，从而抑制细胞分化、增值、转移，导致细胞凋亡。 

当前已经有赫塞丁、拉帕替尼、卡培他滨、多西他赛、吉非替尼等数个小分子酪氨酸激酶抑制剂已经上市。与传统药物相比，这类药物能够有更好的选择性，副作用小。但是这些药物也相应都存在一些缺点，如赫塞丁易引起心脏不良反应，多西他赛有毒副作用、患者发生败血症的危险增加，拉帕替尼的水溶性较差，口服利用度低等。 

因此，在治疗乳腺癌方面还需开发出结构新颖，活性强，毒副作用小的新型酪氨酸激酶抑制剂。 

发明内容

本发明的目的是提供一类新型的酪氨酸激酶抑制剂2-(1H-1，2，3-三氮唑-4-基)苯胺类化合物其制备方法及其应用。 

在本发明的第一方面，提供了如通式(I)表示的化合物及其各种光学异构体，各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有式(I)所示化合物及其上述衍生物作为主要活性成分的药物组合物。 

式中： 

Het可选自呋喃环，吡咯环，噻唑环，苯环，三氮唑环，噻吩环； 

R₁可以选自下列结构单元 

其中R₄，R₅单独为H，F，Cl，Br，I，CH₃，OCH₃，NO₂，NH₂，SO₂NH₂，CF₃或OCF₃； 

R₆选自： 

(1)氢，C_1-6烷基和C_3-7环烷基，所述的烷基或环烷基是未取代的或被一至三个卤素取代； 

(2)芳基亚甲基或杂芳环亚甲基，其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素，OH，NH₂，NO₂，CH₃，C₂H₅，(CH₃)₂CH，t-Bu，CN，CF₃，OCH₃或OCF₃； 

(3)芳基或杂芳基，其是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素，OH，NH₂，NO₂，CH₃，C₂H₅，(CH₃)₂CH，t-Bu，CN，CF₃， OCH₃或OCF₃； 

R₂可以选自下列结构单元： 

其中m，n，o单独为1，2或3的整数，Y独立选自CO，CO₂，S，SO，SO₂，NHCO，NHSO₂或Y为化学键； 

R₉选自： 

(1)氢原子，C_1-6链状或C_3-7环状烷基，所述的烷基是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素，OH，O，N，S，SO，SO₂或CN；