[发明专利]N1,N4-二正丁基-3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺及制备和应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种N¹，N⁴-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺及其制备方法，以及所述化合物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。

(二)背景技术

四嗪类化合物具有许多较好的物理性质、光谱性质以及较高的反应活性，尤其一些特殊结构的四嗪衍生物具有明显的抗病毒活性、抗肿瘤活性，以及可用作为农药及杀虫剂。例如农药目前已有两个品种(四螨嗪和氟螨嗪)上市，医药已有一个品种(抗肿瘤药替莫唑胺)上市。

1978年，文献报道3，6-二苯炔基-六氢-1，2，4，5-四嗪具有抗肿瘤活性(参阅Eremeev，A.V.；Tikhomirova，D.A.；Tyusheva，V.A.；Liepins，F.Khim.Geterotsikl.Soedin，1978，753.)，这是1，2，4，5-四嗪类化合物首次被报道可能有潜在的抗肿瘤活性。之后，陆续报道了一些1，2，4，5-四嗪类化合物具有抗肿瘤活性，例如具有抗肿瘤活性的N¹，N⁴-二(间甲基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(参阅Hu，W.-X.；Rao，G.-W.；Sun，Y.-Q.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14(5)，1177.)、3，6-双(2′-羟基-5′-氯苯基)-1，2，4，5-四嗪(参阅Rao，G.-W.；Hu，W.-X.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16(14)，3702.)等。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种具有抗癌活性的新型四嗪化合物及其制备方法，即N¹，N⁴-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺及其制备方法，为抗肿瘤药物的筛选提供了新的品种。该化合物在一定剂量下，对人胃癌细胞株SGC-7901和人卵巢癌细胞系HO-8910具有一定的抑制率(其对人胃癌细胞株SGC-7901的IC₅₀为1.34μM)。本发明设计合理，制备方法简便，易于操作，原料易得且生产成本较低，适于工业化应用。

本发明采用的技术方案如下：

本发明提供的一种新型四嗪化合物，即N¹，N⁴-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物，其具有下列结构式(I)：

本发明所述的N¹，N⁴-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)的制备方法如下：-10～0℃条件下，将式(II)所示的3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪、三光气(双(三氯甲基)碳酸酯，BTC)、碱性催化剂加入有机溶剂A中，加完后，加热回流反应4～12小时，反应结束后将反应液降温到5℃左右，通常是降温到4～6℃，通氮气，再滴加正丁胺的有机溶剂B的溶液，滴完后，加热回流12～48小时，反应完毕，蒸除溶剂后，将残留物重结晶或柱层析得到式(I)所示的N¹，N⁴-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物，所述的碱性催化剂为下列之一：吡啶、三乙胺、喹啉、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶；

本发明所述制备N¹，N⁴-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)的反应如下列反应式(1)所示，反应式(1)是未有文献报道的：

本发明所述的3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)与三光气(BTC)、碱性催化剂、正丁胺投料物质的量之比为1∶0.67～2∶0.1～1∶2～6。所述有机溶剂A和有机溶剂B的总体积用量以式(II)所示3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪质量计为13～75ml/g。

本发明反应所用的有机溶剂A和有机溶剂B各自独立选自下列之一：二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇或四氢呋喃。