[发明专利]亚磺酰胺类化合物的制备及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言涉及亚磺酰胺类化合物及其制备方法及用途。

背景技术

乳腺癌(mammary carcinoma)是人类最常见的一种恶性肿瘤也是女性主要恶性肿瘤之一。乳房的恶性肿瘤绝大多数系源于乳腺的上皮组织(乳癌)，少数可源自乳房的各种非上皮组织(各种肉瘤)偶可见到混合性的癌肉瘤。乳腺癌的发病率逐年上升，人群发病为23/10万；占女性全身各种恶性肿瘤的7～10％。

2010年美国密歇根大学研究人员Max S.Wicha等鉴定了一种受体新的作用，CXCR1，位于乳腺癌癌症干细胞表面，在组织受损或是炎症反应的刺激下具有激发癌症干细胞生长的能力。CXCR1是白细胞介素8(IL-8)的受体，IL-8常在慢性炎症与组织损伤过程中产生。当乳腺癌患者接受化疗以后，死亡的癌症细胞会产生IL-8，这将促进癌症干细胞的自我复制。如果，在乳腺癌患者治疗过程中添加相应药物阻断CXCR1，将有效帮助杀死乳腺癌干细胞。

Reparixin(N-[(R)-2-(4-isobutylphenyl)propionyl]-methanesulfonamide)是一种苯基丙酸衍生物，可以抑制白细胞介素-8蛋白与受体CXCR1结合，从而阻断乳腺癌干细胞FAK/AKT/β-连环蛋白通路，准确打击癌症干细胞。研究人员以体内植入乳腺癌细胞的实验鼠为对象进行研究后发现，同时接受化疗和repertaxin治疗的实验鼠体内的癌症干细胞数量远低于只接受化疗的实验鼠，并且，添加repertaxin治疗的小鼠发生肿瘤细胞转移的几率也降低了。目前在临床试验2期中用于抑制器官移植排异反应的药物Reparixin(Repertaxin)可以杀死乳腺癌干细胞并阻止肿瘤的扩散。

到目前为止，没有一种药物可以从根本上抑制或者消除乳腺癌干细胞，达到彻底治愈的效果。因此，亟待发现一种疗效更好，毒副作用小，特异性强的治疗乳腺癌的药物。

发明内容

本发明对Reparixin的结构进行优化，新合成了一类化合物，用亚磺酰胺替换Reparixin中的磺酰胺，为亚磺酰胺类化合物。药理活性结果表明，该类化合物能够抑制SUM-159、HCC-1954和MCF-7细胞的存活和生长。其可以用于预防或者治疗乳腺癌。

本发明提供了亚磺酰胺类化合物，具有通式(I)：

其中，R选自C₁-C₄直链或者支链烷烃，三氟烷基，环己基，邻甲苯基，3-吡啶基，2-吡啶基乙烷基，

n＝0，1，2或3。

在具体实施例中，所述亚磺酰胺类化合物具有通式(I)，其中R选自叔丁基、n＝0。

本发明提供了一种制备亚磺酰胺类化合物的方法，包括下列步骤：

步骤a：使式(II)化合物

在0℃下在非质子溶剂中与缩合剂发生羧基活化反应后并与式(III)化合物

在碱性条件下发生缩合反应生成式(I)化合物。

其中，所述非质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃，优选二氯甲烷，所述缩合剂选自N，N′-羰基二咪唑(CDI)，所述碱选自1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯(DBU)；

其中，n＝0，1，2或3；式(III)中R选自C1-C6直链或者支链烷烃，三氟烷基，环己基，邻甲苯基，3-吡啶基，2-吡啶基乙烷基，

本发明提供了一种制备通式(I)亚磺酰胺类化合物的方法，包括：

步骤a：使式(II)化合物

在0℃下在非质子溶剂中与缩合剂发生羧基活化反应后并与式(III)化合物

在碱性条件下发生缩合反应生成式(I)化合物，

其中，所述非质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃，优选二氯甲烷，所述缩合剂选自N，N′-羰基二咪唑(CDI)，所述碱选自1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯(DBU)。

在具体实施例中，制备通式(I)中R是叔丁基，n＝0，构型分别为：DL、R、S以及R选自n＝0的亚磺酰胺类化合物的方法，包括：

步骤a：使式(II)化合物

在0℃下在非质子溶剂中与缩合剂发生羧基活化反应后并与式(III)化合物

在碱性条件下发生缩合反应生成式(I)化合物。