[发明专利]一种用高效液相色谱法测定非布索坦及其制剂中杂质的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物的分析方法，特别是用高效液相色谱测定非布索坦及其制剂中的杂质的方法。

背景技术

非布索坦，化学名称：2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，是新一代非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，能明显降低血内尿酸浓度。2004年10月份美国风湿病学学会发布的III期临床试验数据显示，非布索坦的疗效要优于目前抗痛风的黄金标准治疗药别嘌呤醇。2008年5月5日由IPSEN公司获欧盟上市许可(商品名：ADENURIC，片剂，规格：80mg和120mg)，于2009年2月16日由日本武田制药北美公司获美国FDA批准在美国上市(商品名：ULORIC，片剂，规格：40mg和80mg)，用于治疗慢性高尿酸血症(包括曾经或现在出现痛风和/或痛风性关节炎)。该药是继别嘌呤醇之后的唯一一个新的抑制尿酸生成的药物，其更加安全有效，该药的上市将为众多有症状的高尿酸血症患者带来福音。目前，非布索坦在我国尚未上市。

非布索坦分子结构式为：

由于一种药品从合成原料药到制备有关的制剂，再经贮藏、运输、使用，要经历一段较为复杂和漫长的过程，在此期间每一过程都可能产生有关的杂质，如生产中可能带入起始原料、试剂、中间体、副产物和异构体等；在贮藏和运输过程中可能产生降解产物、聚合物或晶型转变等特殊杂质。药品中的杂质泛指在药品的生产与储运过程中产生的工艺杂质或降解产物等。药品在临床使用中产生的不良反应除了与主成分的药理活性有关外，与药品中存在的杂质也有很大关系，药品中杂质的控制是药品研发的一个重要方面，也是临床使用安全性的保障。因此，为了保证药物的安全有效，同时也要考虑到生产实际情况，国内外在药物的研究过程中均将杂质检测作为控制药品质量的重要指标。药品杂质检测研究是目前我国药品研发中的薄弱点之一。要全面提升我国药品研发的水平、切实保证公众用药的安全性，必须重视并加强药品中有关杂质的研究。

本发明人对非布索坦的合成、制剂及其质量进行了一系列研究，其中的杂质研究是非布索坦药物质量控制研究的重要项目。本发明人基于非布索坦原料药的合成工艺分析确定了其中可能存在的工艺杂质，同时基于非布索坦的分子结构分析其可能的降解途径及降解产物。经分析研究发现，本发明人采用的合成工艺制备的非布索坦可能含有的工艺杂质和降解杂质有六个之多，见表1：

表1杂质列表

现有技术中关于非布索坦及其制剂中杂质的检测分析方法较多，但是均不适合检测本发明人采用的合成工艺制备的非布索坦中存在的工艺杂质及降解杂质(见表1杂质列表)。例如，专利200910087796.8提供了一种用高效液相色谱法测定非布索坦有关物质的方法，但是没有具体指出采用该方法能够分析何种杂质，也没有指出该色谱方法的专属性及灵敏性问题；专利200910031295.8提供了一种通过高效液相色谱法分离和分析非布索坦的方法，虽然该方法指出了能够分离分析何种工艺杂质，但是由于药品生产工艺不同具有不同的工艺杂质，该方法并不能适用于分析采用其他合成工艺制备的非布索坦的杂质的缺陷等；《中国当代医药》2011年2月第18卷第4期44～46页的“非布索坦的有关物质测定方法研究”给出的方法，未具体明确能检测何种杂质；《海峡药学》2011年第23卷第8期76～78页的“HPLC法测定非布索坦的有关物质”给出的方法只能检测其指定的四种中间体杂质，是否能检测其他工艺杂质及降解杂质尚需进行进一步研究；《沈阳药科大学学报》2010年第27卷第8期648～651页的《HPLC法测定非布司他的含量及有关物质》给出的方法，也未明确能检测何种杂质。

本发明则是针对上述缺陷，建立起一种灵敏、专属、全面的非布索坦杂质检测分析方法。采用该方法可以有效检测非布索坦在生产和储存过程中杂质的变化，对该药的质量控制具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种非布索坦及其制剂中杂质的高效液相色谱分析方法，从而实现对非布索坦及其制剂的质量控制。

本发明的技术方案如下：

一种用高效液相色谱法测定非布索坦及其制剂中杂质的方法，其特征在于以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.01％～0.10％三乙胺缓冲溶液为A流动相，以甲醇为B流动相，其中A流动相与B流动相的比例范围10∶90～40∶60。

其中，本发明0.01％～0.10％三乙胺缓冲溶液(A流动相)的pH值优选1～5，更优选2.5。

本发明采用磷酸、乙酸、甲酸或三氟乙酸调节A流动相的pH值。

本发明三乙胺缓冲溶液的浓度优选0.05％。