[发明专利]一种利奈唑胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明提供一种利奈唑胺的制备方法，还提供了该制备方法中间体的合成与纯化方法，属于医学制药技术领域。

背景技术

本发明涉及的利奈唑胺（式                                                ）结构如下：

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利奈唑胺为法玛西亚普强公司研发的新型恶唑烷酮类抗菌剂，是近三十年来唯一上市的全新结构的抗菌剂，临床主要用于治疗耐药革兰氏阳性菌引起的重症感染。

革兰阳性菌是临床常见致病菌，由于抗生素的广泛使用，其耐药性正快速上升；甲氧西林耐药葡萄球菌、糖肽类耐药肠球菌、青霉素耐药肺炎链球菌所占比例日益上升，糖肽类中介敏感葡萄球菌也已出现。据统计院内耐万古霉素肠球菌分离比例大于20%，重症监护病房中耐甲氧西林葡萄球菌超过50%。耐药致病菌引起的感染性疾病的治疗面临严峻的挑战。

利奈唑胺一类新型恶唑烷酮类抗菌药，其利奈唑胺与细菌50S亚单元的23S核糖体RNA(23S rRNA)位点相结合；阻止蛋白质合成的始动复合物70S的形成，进而阻断细菌蛋白质的合成，发挥出利奈唑胺的抗菌功能。由于本品的抗菌作用机理独特，不易于其它药物产生交叉耐药性，对各类耐药革兰氏阳性球菌均具抗菌活性，因此本品为临床治疗耐药革兰氏阳性菌引起的感染提供了有力的保障。

在J.M.C，1996，39(3)，673-679中描述了利奈唑胺的制备方法。

此方法在关键中间体2的制备过程中使用了特别活泼的正丁基锂，此反应需在低温（-78^oC）下进行，此反应条件苛刻；在中间体5的制备过程中使用了催化氢化还原叠氮，需要特殊的设备，不适合工业化生。

在WO2005099353中描述了如下利奈唑胺的制备方法

制备中间体(3)时，是在异丙醇回流的温度下进行，反应的温度较高，氯代亲核取代反应与开环反应存在竞争关系，反应的专一性差，在合成过程中会引入多种它杂质。制备中间体 (5)的条件为DMF为溶剂回流反应5小时，反应条件也较为苛刻，不易控制产物的质量。

Organic process research & development 2003,7,533-546中描述了如下利奈唑胺的制备方法

本合成方法在最后制备利奈唑胺步骤由氨基离子化、亲核取代反应，去乙酰基及酯交换四个反应组成，反应机理复杂，中间体1-7反应不完成，收率较低，且得到的产物的纯度差，精制困难，不易满足药用要求。

发明内容

本发明提供了一种利奈唑胺的制备方法，为一种新的制备工艺，具有工艺反应条件温和、操作简便，适合工业化生产。

本发明涉及的利奈唑胺（式）结构如下：

包括以下步骤：

(a)、式中硝基在钯碳催化作用下与甲酸铵反应，将其转变成氨基。

(b)、将式中羟与氨基分别转变为乙酰酯与乙酰胺

(c)、式与式在氢化钠作用下拼合生成式

(d)、在酸醇溶液中将式中的乙酰酯基脱除转变为游离羟基

(e)、式在羰基二咪唑作用下环合制备出目标物利奈唑胺

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在步骤(c)中，中间体式溶于非质子性溶剂甲苯中，在氢化钠的作用下生成式的氨基钠盐以增亲核反应活性，后者与式发生亲核取代反应,生成关键中间体式。此步合成方法中控制式与式的摩尔投料比为0.95-1.05，以避免二取代物的生成；反应介质为选用非质子性溶剂甲苯；反应温度控制在80-130℃。，此步产物不经精制过程直接进行下步反应。

在步骤 (d)中，中间体在1-6摩尔/升氯化氢的醇类溶剂中发生酯交换反应，脱除酯键乙酰基保护基，游离出羟基。醇类作为脱保护溶剂兼试剂，R₁为甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基或其混合物；该步反应控制温度为10-40℃。由于氯化氢醇液作为选择性脱保护剂，其反应条件温和，选择性好，避免了其它碱性脱保护试剂在脱除酯键乙酰基的同时生成脱除酰胺键上乙酰基及去氟副产物。