[发明专利]一种阿维莫泮固体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及用于治疗阿片类药物引起的外周性肠功能紊乱及术后肠梗阻的阿维莫泮固体制剂及其制备方法。

背景技术

肠内容物不能正常运行或通过发生障碍时称为肠梗阻(ileus)。肠梗阻是一种特征为缺乏肠运动性的疾病。通常，肠梗阻出现于整个肠道(例如大肠和小肠)，但有时也涉及肠道的一个或多个节段，肠梗阻不但可以引起肠管本身解剖和生理上的改变，而且可导致全身性生理紊乱。临床上病情复杂多变，特别是术后肠梗阻，它是各类腹部或其他外科手术术后出现的一种常见短期肠道损伤疾病，其症状可因多种因素导致病情恶化。术后肠梗阻不仅是造成患者术后康复进程减缓、住院时间延长、额外费用支出增加的主要原因之一，也是导致医疗资源负担加重的潜在原因之一。尽管近些年来，随着对其病理、生理认识的不断提高和治疗方法的改进，治疗肠梗阻的效果有了很大的提高，但病情严重如绞窄性肠梗阻的死亡率仍在10％左右。目前，国内外有针对性真正有效的治疗药物只有阿维莫泮，因此，其市场前景十分广阔。

阿维莫泮(Alvimopan)是外周选择性μ-阿片样受体拮抗剂，临床上用于治疗阿片类药物引起的外周性肠功能紊乱及术后肠梗阻。其化学名：[[(2S)-2-[[(3R，4R)-4-(3-羟基苯基)-3，4-二甲基哌啶-1-基]甲基]-3-苯基丙酰基]氨基]乙酸，通用名为阿维莫泮(Alvimopan)。其结构式：

由于阿维莫泮的口服吸收很少，且存在很强的肝首过效应，造成体内的血浆药物浓度变异大，根据文献报道，阿维莫泮的beagle犬生物利用度试验结果仅为0.03％，另据国外专利文献报道，阿维莫泮有胶囊剂、口服液以及冻干粉针三种剂型，但其胶囊剂和口服液的生物利用度仍然较低，最高约为6％。国外上市的阿维莫泮胶囊为临床上常用的剂型，依据国外专利EP0984004A2报道，其胶囊的处方及制备工艺如下：

制备工艺：将所有固体成分过筛，将聚乙二醇融化并保持熔融状态。将所述药物掺入上述熔融载体。用适宜的油状糊剂装填设备将所述的熔融的均相悬浮液装入硬明胶胶囊。可见，在阿维莫泮胶囊的制备过程中存在如下的难点：

1)从技术上考虑：阿维莫泮原料药在液态聚乙二醇(温度为65℃)中不仅不溶解，而且会沉降，因此为保证含量均匀度合格，原料必须在聚乙二醇中不发生沉降，是一均相悬浮液。一方面原料需要足够细，一般经微粉化后粒径控制在50um以下，如果粒径大则沉降快，从而影响其制剂的均一性，进一步影响生物利用度及疗效；另一方面，在灌装过程中需要同步搅拌。

2)从设备上考虑：阿维莫泮胶囊的制备需要将熔融的均相悬浮液装入硬明胶胶囊，这就需要特殊的灌装设备(液体胶囊灌装机)，整个生产线需要加热和保温装置(温度为65℃)，以保证聚乙二醇的液体状态，适合灌装，但目前国内没有此设备的生产厂家，虽然国外有此设备，但价格昂贵，这不仅增加了制剂难度，同时也增加了制剂成本。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供了一种高生物利用度的阿维莫泮固体制剂及其制备方法。为实现此目的，本发明提供如下的技术方案：

一种阿维莫泮固体制剂，其特征在于它是由包合的阿维莫泮颗粒与药用辅料组成：所述的包合阿维莫泮颗粒是指将壳聚糖、阿维莫泮溶解于药用溶剂；缓慢加入5-10％戊二醛水溶液，然后经直接喷雾干燥或喷于乳糖或微晶纤维素小球上制成。其中的药用溶剂为稀盐酸或稀醋酸。

本发明优选的阿维莫泮固体制剂，它是由下述重量的原料组成：

其中的药用溶剂为稀盐酸或稀醋酸；药用辅料为乳糖、喷雾干燥甘露醇、微晶纤维素、预交化淀粉(starch1500)、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、硬脂酸镁、氢化蓖麻油或二氧化硅。

本发明所述的固体制剂为胶囊或片剂。

本发明所述的阿维莫泮指的是0-2个结晶水合物。

本发明所述壳聚糖的粘均分子量为1-10万，其用量为10-100份。优选的重量份数为20-60份。

本发明所述5-10％戊二醛水溶液的重量份数为1-10份，优选3-6份。

本发明所述药用溶剂的重量份数为20-300份，优选50-300份，其浓度为0.05-1mol/L，优选0.1-0.3mol/L。

作为本发明一个优选的阿维莫泮固体制剂，它是由下述重量份数的原料组成：