[发明专利]一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉及其制备方法。

背景技术

三磷酸腺苷钠有改善机体代谢作用，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸以及核苷酸的代谢，同时又是体内能量的来源。

辅酶A是体内代谢乙酰反应的辅酶，对糖、脂肪及蛋白质的代谢起重要作用。与体内乙酰胆碱的合成、肝糖原的积存、胆固醇量的降低及血脂含量的调节均有密切关系。

胰岛素有降血糖，抑制糖原分解及糖原异生，促使肌肉和脂肪组织摄取葡萄糖和氨基酸，促使极低密度脂蛋白分解等作用。

由上述三种成分组成三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉，通用名称：注射用三磷酸腺苷辅酶胰岛素，英文名称：Adenosine Disodium Triphosphate，Coenzyme A and Insulin for Injection，为白色或类白色冻干块状物或粉末，易溶于水。适应症：用于肝炎、肾炎、肝硬化、心力衰竭等疾病的症状改善。每瓶含以下活性成分：三磷酸腺苷二钠20mg、辅酶A50单位及胰岛素4单位。

三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉针剂的生产流程为：药液配制，灌装半加塞，冷冻干燥，压塞，轧盖，目检，包装。

现有的生产工艺有：

1、处方组成：三磷酸腺苷二钠；辅酶A；胰岛素；右旋糖酐20；L-精氨酸；注射用水。

2、制备方法：

1)取三磷酸腺苷二钠、辅酶A原料，胰岛素分别用适量注射用水溶解；

2)取右旋糖酐、L-精氨酸，先用适量注射用水溶解，加适量活性炭搅拌15分钟，过滤脱炭；

3)合并以上溶液，加注射用水至总体积，调pH4.0～7.0，除菌过滤后，分装，冻干23小时以上，压塞，轧盖，目检合格后包装入库。

现有工艺存在的问题：

1)三磷酸腺苷辅酶胰岛素中的三种有效成分辅酶A、三磷酸腺苷二钠、胰岛素为生化药物，在水溶液中稳定性较差，尤其是辅酶A、胰岛素在生产过程中，先要配制成水溶液，再经过灌装到冷冻干燥结束前，始终处于非干燥状态，易发生降解，产品质量不稳定。辅酶A效价(标示含量)下降8.0％；胰岛素效价(标示含量)下降达到6.0％

2)采用5％HCl溶液或5％NaOH溶液为pH调节剂，药液pH值与产品冻干后再复溶的pH值差别较大。且在强酸强碱HCl或NaOH溶液中，多肽生化药物稳定性受影响，易引起含量降低。

3)在冷冻干燥过程中冻干时间超过22小时，冻干时间越长，辅酶A、胰岛素处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定，能耗越大，生产成本越高。改进冻干工艺、缩短冻干时间有利于提高产品质量和节能降耗。

发明内容

本发明的目的是提供一种克服现有技术缺点的三磷酸腺苷辅酶胰岛素的冻干粉。

本发明的另一目的是提供制备三磷酸腺苷辅酶胰岛素冻干粉的制备方法。

本发明提供的三磷酸腺苷辅酶胰岛素的冻干粉，由以下原辅料制成：辅酶A5-20万单位，三磷酸腺苷二钠(ATP)20-40g，胰岛素4000-10000单位，甘露醇20-30g，聚乙二醇20010-20g，L-精氨酸2-6g，亚硫酸氢钠0.5-1.0g，磷酸缓冲盐0.2-0.6g，余量为注射用水，补足1000ml。

所述磷酸缓冲盐为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠按照重量比为1∶1组成。

本发明还提供了上述冻干粉的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)分别称取配比的的三磷酸腺苷二钠、辅酶A、胰岛素，然后分别用注射用水溶解，合并以上溶液，加入配比的的亚硫酸氢钠、磷酸缓冲盐，得溶液1；

2)分别称取配比的的聚乙二醇200、甘露醇、L-精氨酸，分别用注射用水溶解，加活性炭煮沸，过滤脱炭，合并以上溶液，得到溶液2；

3)合并溶液1、2，加注射用水至总体积，调pH，经除菌滤器过滤，分装入管制瓶中，冷冻干燥，即得。

优选地，本发明提供的制备方法，包括以下步骤：

1)取配比的三磷酸腺苷二钠，用100-200ml注射用水溶解；取配比的辅酶A，用50-100ml、15℃以下的注射用水溶解；取配比的胰岛素，用100-200ml、15℃以下、pH2.3-2.6的注射用水溶解，合并以上溶液，加入配比的亚硫酸氢钠、磷酸缓冲盐，得溶液1；