[发明专利]一种呫吨酮类衍生物及其用途

说明书

一、技术领域

本发明涉及一类生物活性化合物及其用途，具体地说是一种具有使淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结物成像以及抑制淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结作用的呫吨酮类衍生物。

二、背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是一种主要的神经退行性疾病。随着人口老龄化，发病率逐年增高，不仅严重危害着老年人的健康，而且给家庭、社会带来了巨大的经济和人力负担。

AD常隐匿起病，逐渐出现记忆力减退、认知功能障碍、精神行为异常等症状，最终死于感染等严重并发症。病因是多源性的，在出现症状之前尚缺乏确诊手段，只能靠死后尸检。

神经元细胞外β-淀粉样蛋白(β-Amyloid，Aβ)聚集形成的老年斑(Senile Plaques，SPs，也称淀粉样斑块)和细胞内高度磷酸化的微管相关蛋白(Tau)形成的神经纤维缠结(Neuro Fibrillary Tangles，NFTs)是AD病理学上的两个重要特征。

淀粉样蛋白沉积物构成的老年斑和神经纤维缠结作为AD的两个标志物，也是临床尸检或活检诊断AD的金标准。目前，淀粉样蛋白沉积物的检测方法主要是活组织检查和尸检材料的组织学分析等。这两种方法都有明显的缺陷：活组织检查有较大的创伤和风险，尸检仅能用于死后诊断。因此，一种简单有效且非侵入性的方法将对相关疾病尤其是阿尔茨海默病的诊断和治疗很有用。

由于脑内的淀粉样蛋白沉积物与正常脑组织具有许多相同的物理性质(例如密度和水分含量)，使用磁共振成像(MRI)和计算机X射线断层扫描(CT)直接成像(不使用探针)，效果难以令人满意。

一些荧光染料，如刚果红(Congo Red，CR)、硫黄素S(Thioflavin S)或硫黄素T(Thioflavin T)等能在体外高度特异性地结合淀粉样蛋白沉积物(老年斑)，但由于带有电荷或极性过大而难以通过血脑屏障。如果将这些高亲和力的配体改造并使用放射性同位素或超顺磁性物质标记，若这些标记好的配体能顺利进入脑组织，那就可以采用正电子发射体层摄影术(PET)、单光子发射计算体层摄影术(SPECT)或磁共振成像(MRI)技术来对AD患者老年斑进行分布、定量等在体可视化检测，从而提高诊断的准确性，同时也可以为抗Aβ的药物研究和治疗提供直观的评价。

目前比较有潜力的几个配体，大都是基于刚果红、硫黄素(T和S)的结构改造，例如[¹¹C]PIB(Mathis，Wang et al.2003.46：2740-54；Wang，Klunk et al.2004.24：55-62；Klunk，Lopresti et al.2005.25：10598-606.)、[¹²³I]IMPY(Zhuang，Kung et al.2003.46：237-43.；Cai，Chin et al.2004.47：2208-18.)、[¹²³I]IBOX(Zhuang，Kung et al.2001.28：887-94.)、[¹⁸F]FDDNP (Shoghi-Jadid，Small et al.2002.10：24-35.；Nordberg 2004.3：519-27.)、[¹¹C]SB-13(Verhoeff，Wilson et al.2004.12：584-595.；Zhang，Oya et al.2005.48：5980-8.)、[¹¹C]-BF-227(Okamura，Suemoto et al.2005.25：10857-62；Kudo，Okamura et al.2007.48：553-61.)，其中[¹⁸F]FDDNP、[¹¹C]PIB、[¹¹C]SB-13、[¹¹C]-BF-227等已进入临床研究(Shoghi-Jadid，Small et al.2002.10：24-35.；Klunk，W.E.，H.Engler，et al.(2004).55(3)：306-19.；Verhoeff，N.P.L. G.，A.A.Wilson，et al.(2004).12(6)：584-595.；Kudo，Okamura et al.2007.48：553-61.；Nordberg，A.2007.20：398-402.)。

将已有的靶向配体按照与β-淀粉样蛋白沉积物结合位点的不同大致分为以下几类：

1、刚果红和柯胺G的类似物