[发明专利]卡巴他赛的中间体化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的紫杉烷类化合物，具体地涉及用于制备卡巴他赛的中间体化合物、其制备方法，以及用该化合物制备卡巴他赛的方法。 

背景技术

紫杉烷类化合物具有很强的抗肿瘤活性，目前已有这类化合物上市销售，如紫杉醇、多西紫杉醇和卡巴他赛等，它们对各种实体瘤细胞具有很好的抑制活性。其中，卡巴他赛(结构如下所示)是由法国赛诺菲公司开发上市的紫杉烷类抗肿瘤药物，该药物对前列腺癌晚期患者疗效较好，与其它抗肿瘤药物相比，该药物能明显提高前列腺癌晚期患者的生命力，延长患者生命。 

卡巴他赛 

国际申请WO9630355中公开了两种制备卡巴他赛的方法，但这两种方法的收率都非常低，大大增加了卡巴他赛的合成成本，需要寻找更好的方法，以提高卡巴他赛的收率，降低其成本。 

发明内容

本发明一方面提供一种式V的化合物： 

式V， 

其中，R¹选自硅烷基，优选三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基，更优选三乙基硅烷基。 

在本发明的一个具体实施方式中，提供化合物1： 

本发明再一方面提供一种式V化合物的制备方法，包括如下步骤： 

(1)10-DAB为原料与硅烷化试剂反应，制备式III化合物， 

(2)式III化合物与甲基化试剂反应，制备式IV化合物， 

(3)式IV化合物与式II化合物进行缩合反应，制备得到式V化合物， 

其中，R¹选自硅烷基，优选三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基，更优选三乙基硅烷基。 

步骤(1)中使用的硅烷化试剂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷等，优选三乙基氯硅烷。 

步骤(1)中使用的溶剂为极性溶剂，选自DMF，吡啶，丙酮或乙腈等，优选DMF或吡啶。 

步骤(1)中的反应温度为0-20℃，优选0℃。 

步骤(1)的反应在碱性条件下进行，碱选自三乙胺，吡啶或咪唑等，优先选择咪唑或吡啶。 

在本发明的一个具体实施方式中，步骤(1)中使用的硅烷化试剂是三乙基氯硅烷，使用的溶剂是吡啶，反应温度是0℃。 

在本发明的另一个具体实施方式中，步骤(1)中使用的硅烷化试剂是三乙基氯硅烷，使用的溶剂是DMF，碱是咪唑，反应温度是0℃。 

步骤(2)中使用的甲基化试剂选自碘甲烷，硫酸二甲酯，甲基氟硼酸盐等，优选碘甲烷。 

步骤(2)的反应在碱性物质存在下进行，碱性物质选自氢化钾、氢化钠、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS等，优选LiHMDS。 

步骤(2)中的反应溶剂选自DMF、HMPA、四氢呋喃等，优选四氢呋喃。 

步骤(2)中的反应温度为-40-0℃，优选0℃。 

在本发明的一个具体实施方式中，步骤(2)中使用的甲基化试剂是碘甲烷，使用的溶剂是四氢呋喃，碱性物质是LiHMDS，反应温度是0℃。 

步骤(3)中使用的缩合剂选自DCC、DPC、EDCI或DMAP中的一种或几种，优选DCC和DMAP。 

步骤(3)中使用的DCC和DMAP的摩尔比为2∶1。 

步骤(3)中反应溶剂选自乙酸乙酯、苯、甲苯、二氯甲烷等，优选甲苯或二氯甲烷。 

步骤(3)中反应温度为25-80℃，优选25℃。 

在本发明一个具体实施方式中，步骤(3)中使用的缩合剂是DCC和DMAP，使用的溶剂是甲苯，反应温度是25℃。 

在本发明的一个具体实施方式中，步骤(1)中使用的硅烷化试剂是三乙基氯硅烷，使用的溶剂是吡啶，反应温度是0℃；步骤(2)中使用的甲基化试剂是碘甲烷，使用的溶剂是四氢呋喃，碱性物质是LiHMDS，反应温度是0℃；步骤(3)中使用的缩合剂是DCC和DMAP，使用的溶剂是甲苯，反应温度是25℃。