[发明专利]葱莲中具有抗肿瘤作用的化合物及其分离制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及抗肿瘤化合物化合物，具体涉及抗肿瘤化合物化合物分离纯化过程，结构确证，抗肿瘤细胞增殖作用实验等内容。

背景技术

人早急性幼粒白血病是以早幼粒细胞增生为主的急性白血病，为急性髓细胞白血病(AML)的一种特殊类型，被FAB协作组定为急性髓细胞白血病M3型。急性早幼粒细胞白血病在临床上并不少见，发病人群以30～38岁之间年青者为主。中国发病率比西方国家高出10％，一些地区(东北油田)发病率在AML中所占比例高达20％～30％。

葱莲(Zephyranthes candida)是蒜科葱莲属多年生草本植物葱莲(Zephyranthes candida (Lindl.)Herb)的全草。在日本亦称“玉帘”，原产南美，我国南部广泛引种栽培，资源丰富。民间以全株入药，有平肝熄风、散热解毒的功能；用于小儿急惊风、癫痫；外用于痈疮红肿。在秘鲁同属的植物Zephyranthes parul被用作治疗肿瘤，而葱莲在非洲做为药用植物被广泛用于治疗糖尿病。

发明内容

我们在抗肿瘤活性筛选的指导下，对葱莲抗肿瘤活性成分进行了系统研究，分离得到了化合物1-16，其中N-甲基文殊兰定碱、N-丙酸乙酯基文殊兰定碱、N-丁酸乙酯基文殊兰定碱、N-苯乙基文殊兰定碱、N-异戊基文殊兰定碱、甲氧基尼润碱、葱莲新碱、葱莲碱A和葱莲碱B为新化合物。结构式如(I)所示。通过这16个化合物对5种人体肿瘤细胞抗肿瘤活性研究，发现化合物3、5、6、7、8对白血病HL-60、K562、肺癌A-549、肝癌HepG2和结肠癌HT-29肿瘤细胞细胞增殖有抑制活性。

本发明涉及葱莲中相关生物碱类化合物的分离制备、以及它具有抑制白血病HL-60、K562、肺癌A-549、肝癌HepG2和结肠癌HT-29肿瘤细胞细胞增殖的活性。可以作为治疗白血病、肺癌、肝癌、结肠癌等肿瘤疾病的药物。

(I)化合物1-16结构式

本发明的任务是提供具有以下式II所示结构的化合物，

其中

R₁可以为以下芳环或杂环：二氢化吡咯、2-二氢化吡咯、1-二氢化吡咯、2-恶唑啉、3-恶唑啉、2-咪唑啉、二氢吡唑、吡咯、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、吡啶、二氢嘧啶、嘧啶、苯环；

R₂-R₁₀可以相同或不同，可以分别、同时或各自为氢、羟基、含1-8个碳的烷基、卤素、硝基、1-8个碳的烷氧基、羰基、羧基、醛基或氨基；

n为亚甲基的数目，可为0-7个。

本发明的另一个任务是提供具有以下式III所示结构的化合物，

其中

R₁可以为以下芳环或杂环：二氢化吡咯、2-二氢化吡咯、1-二氢化吡咯、2-恶唑啉、3-恶唑啉、2-咪唑啉、二氢吡唑、吡咯、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、吡啶、二氢嘧啶、嘧啶、苯环；

R₁-R₁₀可以相同或不同，可以分别、同时或各自为氢、羟基、含1-8个碳的烷基、卤素、硝基、1-8个碳的烷氧基、羰基、羧基、醛基或氨基；

X可以为任一种卤素或有机酸的酸根离子或无机酸的酸根离子，所述的有机酸的酸根离子或无机酸的酸根离子可以是SO₄^2-、NO₃^-、PO₃^2-、HCO₂^-、CH₃CO₂^-、CO₂^2-、草酸根离子、柠檬酸根离子、苹果酸根离子或乳酸根离子。

本发明的又一个任务是提供具化合物N-苯乙基文殊兰定碱、葱莲碱A和葱莲碱B，其结构式分别为：

和

和

本发明提供的上述化合物具有抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物，具体可用于制备治疗白血病、肺癌、肝癌或结肠癌的药物。

本发明还提供了化合物1-16的植物来源及其分离纯化方法以及衍生物和类似物的结构。