[发明专利]一种氯代炔烃的合成方法

说明书

(一)技术领域：

本发明涉及一种医药中间体的合成方法，特别是一种氯代炔烃的合成方法。

(二)背景技术：

氯代炔烃是重要的医药中间体，主要用于天然脂肪酸、邻苯二酰亚胺脂肪酮及医药炎镇痛、氟奋乃静、优降宁等中间体的合成。随着医药工业的发展，该产品具有很大的市场潜力。因此，开发一种高效益，低成本的氯代炔烃的合成工艺具有重要意义。

现阶段，制备氯代炔烃的方法主要有以下几种：

1、以乙炔为起始原料，经2步合成，首先在液氨和氨基钠的条件下生产乙炔钠，后控温-78℃，加入正丁基锂和氯溴烃烷类化合物的六甲基磷酰三胺烷溶液，得到产品氯代炔烃，收率25％左右。此方法由于反应条件苛刻(反应温度-78℃，反应条件为无水)，增加了操作的困难和设备的投入，提高了合成的费用，且反应的收率较低(25％左右)，不适合规模化生产。

2、以乙炔为起始原料，加入溴乙烷制备的格式试剂和氯溴烃烷类化合物，并以乙醚作为反应溶剂合成氯代炔烃，总收率为30％左右。本方法合成路线长，不利于工业化成产；且采用乙醚作为溶剂，不适合规模化生产。

3、以乙炔为起始原料，经3步合成，首先在液氨和锂的存在下，在-50℃下加入乙炔和乙醚的混合溶液制备乙炔基锂，乙炔基锂与环氧烷在氯化铵存在下反应生成烷炔醇。烷炔醇在N，N-二甲基甲酰胺存在下与三氯化磷反应合成产品氯代炔烃，收率42％左右。此方法由于反应条件苛刻(反应温度-50℃)，增加了操作的困难和设备的投入，提高了合成的费用，且由于采用乙醚作为溶剂，不适合规模化生产。

因此，为解决现有技术中存在的难题，急待找到一条成本低廉，工艺简单安全，收率较高，适合规模化生产且能创造可观经济效益的合成路线。

(三)发明内容：

本发明的目的在于提供一种氯代炔烃的合成方法，选用已经在市场上商业化的原料或者容易制备的环氧醇类(n＝1～4)为初始原料，经过取代、消除及再取代三个步骤合成氯代炔烃。同时与现有合成方法不同的是：我们通过优化反应温度、反应试剂的比例及后处理条件等来提高产品的收率和稳定性，使其适合规模化生产。该方法原料易得，反应纯度收率较高，工艺条件稳定，操作简单，适用于规模化生产，为制备氯代炔烃的合成提供了一种新的思路和方法。

本发明的技术方案：一种制备氯代炔烃的方法，其特征在于具体步骤如下：

(1)取代：在酰氯类化合物存在下，控温30～60℃，加入有机碱和主原料环氧醇类n＝1～4，体系升温至70～100℃，保温反应4～12h，减压蒸馏，待馏分基本稳定后，收集馏分，收集完毕后，向此馏分中加入无机碱类试剂，调节馏分PH值至6～10，压滤，得到氯甲基环氧烷

其中，主原料环氧醇类与酰氯类化合物的摩尔比为1∶1.0～4.0eq，主原料环氧醇类与有机碱的摩尔比为1∶0.01～2.0eq；

(2)消除：在液氨存在下，加入九水硝酸铁、碱金属和步骤(1)所得产品氯甲基环氧烷n＝1～4，保温-20～-50℃反应3～5h，向体系中加入氯化铵，将体系回温至0～40℃，向体系中加入醚类溶剂和水，压滤，酸类试剂调节PH至6～10，分液，水相用醚类溶剂萃取，分液，浓缩，得到产品炔醇

其中，步骤(1)所得产品氯甲基环氧烷和液氨的用量比为1g/5～30mL，步骤(1)所得产品氯甲基环氧烷和九水硝酸铁的摩尔比为1∶0.001～0.02eq，步骤(1)所得产品氯甲基环氧烷和氯化铵的摩尔比为1∶3.0～6.0eq，步骤(1)所得产品氯甲基环氧烷与碱金属的摩尔比为1∶3.0～6.0eq，步骤(1)所得产品氯甲基环氧烷与回温后加入的醚类溶剂的用量比为1g/1～20mL，步骤(1)所得产品氯甲基环氧烷与水的用量比为1g/1～20mL，步骤(1)所得产品氯甲基环氧烷与萃取水相的醚类溶剂的用量比为1g/3～20mL；

(3)取代：在酰氯类化合物存在下，加入有机碱和步骤(2)所得产品炔醇n＝1～4，控温20～50℃，加毕，体系升温至60～80℃反应，反应毕，减压蒸馏，用无机碱类试剂调节馏分PH值至7～11，压滤得产品氯代炔烃

其中，步骤(2)所得产品炔醇与酰氯类化合物的摩尔比为1∶1.0～4.0eq，步骤(2)所得产品炔醇和有机碱的摩尔比为1∶0.01～2.0eq。