[发明专利]一种布洛芬水合物晶体、及含该水合物晶体的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种布洛芬水合物晶体、及含有该水合物晶体的制剂及其制备方法。

背景技术

布洛芬：

化学名称为：α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸

结构式为：

分子式：C₁₃H₁₈O₂

布洛芬为非甾体抗炎药(NSAIDs)，其消炎、镇痛、解热作用显著，不良反应小，在世界范围内得到广泛应用，目前已成为全球最畅销的非处方药之一。布洛芬抗炎解热作用的机制可能与抑制前列腺素的合成有关，其通过抑制环氧化酶(COX)进而抑制前列腺素合成，缓解因前列腺素聚集引起的炎症反应、发热和疼痛。布洛芬能明显抑制前列腺素E2(PGE₂)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)等炎症介质的释放，从而减轻炎症的充血肿胀。布洛芬的退热作用是通过调节下丘脑体温调节完成的。事实上，布洛芬及其它NSAIDs的疗效及不良反应大部分都可通过前列腺素合成受抑制这一点来解释，因为前列腺素除了是疼痛、炎症、血小板聚集的介质，同时也是胃的保护剂和肾脏血流灌注的调节物质。最新研究表明，COX存在两种亚型，即COX-1和COX-2。虽然两种亚型的基因不同，但是它们在氨基酸顺序上有60％的同源性，且其底物结合区的氨基酸构象和催化区域几乎是相同的，因此两种亚型都能催化花生四烯酸转化为前列腺素H₂(PGH₂)，并最终生成PGE₂等。

布洛芬是一种疗效适中的非甾体抗炎药(NSAIDs)，具有可预测的药代动力学，而且没有因代谢物而产生的潜在毒性。布洛芬水溶性不好，所以目前临床上大都是布洛芬口服制剂，如片剂、胶囊、分散片、口服混悬液等普通制剂，和其他非甾体抗炎药一样，存在溶解度小、吸收慢、生物利用度低、起效相对较慢，对儿童、老年人和不能吞咽固体制剂的患者带来不便；此外口服布洛芬对胃肠道存有一定的刺激性，长时间服用会给患者带来不适感。2009年6月11日，Cμmberland pharms公司研制开发的布洛芬注射液，商品名CALDOLOR，规格400mg/4ml和800mg/8ml，经美国FDA批准上市，该品为首个治疗疼痛和发热的布洛芬静脉注射新制剂。

国内也有很多相关的专利申请，如CN1585635A公开了一种含有精氨酸和布洛芬水溶液的药物组合物，此组合物中精氨酸与布洛芬的摩尔比不到1∶1，以及提供制备此组合物的方法。CN102100686A公开了一种药物组合物及其制备方法、用途。它是以布洛芬和精氨酸以1∶1的摩尔配比量为药用活性成分，与药学上可接受的辅料组合而成，该组合物可以制成口服制剂和注射制剂，用于发热、炎症、疼痛等相关症状的治疗。CN101810568A提供一种含有布洛芬的注射剂及其制备方法，该注射剂其稳定性好，安全性高，治疗效果好，本发明所述注射剂含有布洛芬和精氨酸，其中精氨酸∶布洛芬的摩尔比大于或等于1∶1。CN101940547A公开了布洛芬注射液的制备方法，其特征在于由布洛芬和碱性助溶剂制备成的更加稳定的注射液。碱性助溶剂为精氨酸、赖氨酸、组氨酸、无水乙二胺和二乙醇胺等中一种或几种。该工艺操作简单易行，易于工业化大生产。CN101991549A涉及一种解热、镇痛及抗炎的药物组合物注射剂，此组合物中精氨酸与布洛芬的摩尔比为1.01∶1-1.5∶1，更具体提供此组合物的制备方法。此注射剂包含高温灭菌的注射液及低温冷冻干燥的冻干粉针。“布洛芬注射液的制备及其稳定性考察”以精氨酸作为助溶剂，与布洛芬按1∶1摩尔比配制布洛芬注射液。

可见，上述注射液的制备均是采用加入助溶剂精氨酸以增加布洛芬的溶解度来实现的。本发明人在对布洛芬进行了大量的研究后发现，上述方法虽然一定程度上解决了布洛芬的溶解度问题，但经进一步的研究后发现，上述布洛芬注射液的不溶性微粒虽然在配伍初期能够符合《中国药典》2010版的规定，但随着放置时间的延长，不溶性微粒变化较大，在放置1h后均不符合《中国药典》2010版的规定。而静脉输液中的不溶性微粒可对人体造成危害，如较大的不溶性微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多则可造成局部堵塞和供血不足，并进一步导致组织缺氧，产生水肿和静脉炎，还可引起肉芽肿、过敏反应、热源样反应等，均可对人体造成危害。

发明内容