[发明专利]一种高纯度依托芬那酯的制备方法

权利要求书

1.一种高纯度依托芬那酯（式（I））的新制备方法，

   式（I）

所述方法包括将氟灭酸在氯硅烷、磺酰氯等有机羧酸活化剂（R*-Cl）存在下，与二甘醇在非质子性有机溶剂中反应，反应物在酸性条件下水解后再经过后续的分离操作，即可得到高纯度的依托芬那酯，反应式如下：

其中，式（II）化合物为氟灭酸，式（III）化合物为二甘醇，R*-Cl化合物为氯硅烷或磺酰氯等有机羧酸活化剂。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其包括如下步骤：

将氟灭酸加入到非质子性有机溶剂中，加入氯硅烷、磺酰氯等有机羧酸活化剂（R*-Cl），搅拌，再加入二甘醇继续反应；反应结束后，根据反应溶剂的极性不同，可以将反应液直接加入弱酸水中水解，或者浓缩后加入弱酸水中水解，即生成依托芬那酯结构，然后调节pH至碱性，静置分层或者用非水溶性有机溶剂提取，有机层再经数次水洗、活性炭脱色、过滤、减压浓缩后即可得到高纯度的依托芬那酯。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于有机羧酸活化剂（R*-Cl）可以是三甲基氯硅烷（TMSCl）、叔丁基二甲基氯硅烷（TBDMSCl）等氯硅烷，或者是对甲苯磺酰氯（TsCl）、甲基磺酰氯（MsCl）、三氟甲基磺酰氯、对硝基苯磺酰氯（Nosyl Cl）、邻硝基苯磺酰氯（Nps Cl）、苯磺酰氯（C₆H₅SO₂Cl）等磺酰氯，优选为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、对甲苯磺酰氯或甲基磺酰氯。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所用的非质子性有机溶剂可以是非极性的有机溶剂，也可以是极性的有机溶剂，比如甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、正己烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚（MTBE）、甲基异丁基酮（MIBK）、四氢呋喃、乙腈、DMF等一种或者几种混合，优选为甲苯、二氯甲烷、乙腈或DMF。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于“氟灭酸∶R*-Cl∶二甘醇”的摩尔比为 “1.0∶1.8~2.5∶2.0~30.0”，优选的摩尔比为“1.0∶2.0~2.2∶10.0~20.0”。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于氟灭酸和有机羧酸活化剂（R*-Cl）反应的温度可以为-20℃~80℃，优选温度范围为0℃~40℃。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于再加入二甘醇继续反应的温度可以为0℃~100℃，优选温度范围为20℃~60℃。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于当反应使用非质子性非极性有机溶剂，如甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、正己烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚（MTBE）、甲基异丁基酮（MIBK）等时，反应后处理可以直接加入弱酸水中水解，调节pH至碱性后，可以直接静置分层，不需再用非水溶性有机溶剂提取。

9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于当反应使用非质子性极性有机溶剂，如四氢呋喃、乙腈、DMF等时，反应后处理可以先浓缩，然后加入弱酸水中水解，调节pH至碱性后，再用非水溶性有机溶剂提取。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于提取用的非水溶性有机溶剂可以为甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、正己烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚（MTBE）、甲基异丁基酮（MIBK）等的一种或者几种混合，优选为甲苯、二氯甲烷或MTBE。

11.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于加入的弱酸可以是稀盐酸、稀硫酸、冰醋酸水溶液或者饱和氯化铵水溶液等的一种或者几种。

12.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于反应液经过酸化生成依托芬那酯结构后，调节pH至碱性，所用的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，优选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；pH可以调节到7~14，优选为8~10。

13.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：将氟灭酸加入到非质子性有机溶剂中，冷却到5~10℃，加入氯硅烷、磺酰氯等有机羧酸活化剂（R*-Cl），在此温度下搅拌反应，然后加入二甘醇，升温至30~40℃继续反应；根据权利要求书8和9所述的溶剂极性确定是否浓缩，再加入稀盐酸于30~40℃进行水解反应，冷却到10℃左右，然后用碳酸钠调节反应体系至pH为9左右，静置分层或者用非水溶性有机溶剂提取，有机层再经水洗、减压浓缩后即可得到高纯度的依托芬那酯。