[发明专利]一种高纯度依托芬那酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种依托芬那酯化合物的制备方法，属于药物合成技术领域。 

背景技术

依托芬那酯，其英文名称为Etofenamate，化学名称为2-(2-羟基乙氧基)-乙基-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲酸酯，CAS号：[30544-47-9]，分子式：C₁₈H₁₈F₃NO₄，分子量：369.33。结构式：

 （I）。

 依托芬那酯是一种灭酸类非甾体抗炎药，由拜耳公司研发并于1977年在德国上市，后相继在澳大利亚、瑞士、西班牙、台湾等国家和地区上市。拜耳公司于1999年在我国推出霜剂，2002年销售乳膏，2005年销售喷雾剂和原料药。拜耳（中国）于2002年获准生产乳膏，注册商品名为“优迈”(Traumon)。该产品原料药已被欧洲药典收载。

依托芬那酯具有镇痛、抗风湿、解热、抗炎性质。它具有极强的亲酯性及一定的亲水性，这使其有良好的穿透皮肤的性能。可抑制缓激肽、环氧化酶、酯氧化酶、组织胺、5-羟色胺、透明质酸和总补体的释放和作用，稳定溶酶体膜，减少对前列腺素和其他炎症介质等外来物质的反应，从而发挥抗炎、镇痛作用。依托芬那酯可治疗：软组织风湿病、关节的各种软组织损伤等；骨骼肌肉系统的软组织风湿性疾病，如肌肉风湿症、肩痛及僵硬、肌肉痉挛(肩周炎关节四周痛)、腰痛、坐骨神经痛、腱鞘炎、滑囊炎；过度劳累或退行性病变所致脊柱病和关节病、外伤如挫伤、扭伤及劳损等。

依托芬那酯目前公开的制备方法主要有以下几种：

专利GB1285400（DE1939112，US3692818）最早公开了依托芬那酯的制备方法，使用氟灭酸钾盐和2-(2-氯乙氧基)乙醇在DMF中加热反应，然后经过硅胶柱分离得到依托芬那酯。由于2-(2-氯乙氧基)乙醇的羟基比较活泼，使得该反应副产物多且浓度大，用一般的分离纯化方法难以得到纯品，制约了该方法的使用。

针对上述问题，专利DE2735569公布了一个改进方法，先将二甘醇的一个羟基用苄基保护，然后与氯化亚砜反应，生成氯代二甘醇单苄醚，进而与氟灭酸钾盐反应，得到苄基保护的依托芬那酯，最后加氢脱除苄基保护得到成品。该路线需经四步反应，操作复杂，总收率低。

专利ES471375公布了另外一条路线，使用邻碘苯甲酸的碱金属盐，先和2-(2-氯乙氧基)乙醇反应，然后再与间三氟苯胺进行氨化反应，生成依托芬那酯结构，所用原料贵且产物组成非常复杂，分离得到纯品的收率很低。

专利DE2834169先利用氟灭酸和PCl₅反应得到酰氯，然后再与二甘醇进行酯化反应，生成依托芬那酯目标产物，但是反应产物也非常复杂，分离纯化困难，收率低于50%。我们参照该方法，尝试使用氯化亚砜作为酰化剂，先得到氟灭酸的酰氯化物，然后与二甘醇反应，得到了和专利类似的结果，反应产物非常复杂，难以纯化。

专利DE2834268和DE4436269公布的是酯交换方法，先使用氟灭酸与正丁醇进行酯化反应，得到氟灭酸正丁酯，然后与二甘醇在甲醇钠催化下进行酯交换反应，能得到90%纯度的依托芬那酯，再通过高真空高温精馏才能分离提纯产品（170~175℃/0.001mmHg）。反应放大时的高真空设备投资巨大，而且我们经过对依托芬那酯产品的热稳定性研究发现，其在170℃放置1小时后就明显产生二聚杂质，即欧洲药典EP6.0描述的杂质D（2,2’-氧-双乙基-二-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]苯甲酸酯]），该杂质在药典中的限度为不大于0.5%。这也意味着精馏需要使用特殊的设备才能获得分离纯化的效果。ES512031采用类似的方法，先形成甲酯后进行酯交换，结果类同。

也有专利报道使用常规的Lewis酸催化，直接使氟灭酸与二甘醇进行酯化反应的方法，比如DE3811119和ES2003782报道，收率也偏低，产品纯化困难。

专利ES534122公布了一个比较另类的方法，先用甲醛和氟灭酸反应，生成75%收率的二氢苯并噁嗪酮结构，然后在催化量氢氧化钠存在下与二甘醇于175℃反应，交换并释放出依托芬那酯产物，交换步骤收率最高能达到78%，但还是需要高真空精馏纯化，总收率也比较低。专利ES548225沿用了该思路，用氯甲酸乙酯代替甲醛先缩合，然后在氯化亚砜等存在下回流进行环化反应，生成二氢苯并噁嗪酮结构，再与二甘醇反应，最高能分离得到98.5%纯度的依托芬那酯，但是总收率比较低，产品质量与欧洲药典的指标相差较大。