[发明专利]神经毡蛋白-1配体多肽-聚乙二醇-磷脂复合物、其主动靶向脂质体载体系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种神经毡蛋白-1配体多肽-聚乙二醇-磷脂复合物、其主动靶向脂质体载体系统及其制备方法。

背景技术

前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，发病随年龄而增长，其发病率有明显的地区差异，欧美地区较高。据报道仅次于肺癌，在男性是癌症死亡的第二位。随着人口老龄化程度的增加，近年来中国男性发病率呈明显增加趋势：1993年中国前列腺癌发病率为每年每10万人中1.71个病人，至2000年已上升到了4.55人。由于我国对前列腺癌的认识和重视不够，且早起前列腺癌没有任何症状，不易引起人们的注意，所以我国发现的前列腺癌大多是晚期病例，已经发生淋巴转移或者血道转移，形成转移灶。对前列腺癌晚期患者，手术治疗已难以取得较好治疗效果，所以一般采取扩大范围体外放疗或化疗手段，但这两种治疗手段全身毒副作用大，常规化疗对病灶部位无靶向效果，治疗效果不佳。因此，对前列腺癌进行靶向治疗具有重要的临床现实意义。

在所有纳米递药系统中，由于脂质体膜材与细胞膜组成相同，其生物安全性问题较小，而且由于其易制备、易修饰、易控制粒径、载药量高、易工业化生产等优点，脂质体是临床应用最多的纳米载药系统。目前已有阿霉素脂质体、柔红霉素脂质体和两性霉素B脂质体等产品上市，主要用于肿瘤或真菌感染的靶向治疗。现有的脂质体绝大部分是基于被动靶向发挥作用，靶向效率较低。基于多肽介导的肿瘤主动靶向脂质体递药系统因对肿瘤表现出优越的靶向性和生长抑制作用而逐渐成为纳米递药系统和肿瘤治疗领域的研究热点。但目前肿瘤主动靶向递药系统从其静脉给药到与肿瘤细胞发生接合的过程中，仍受到两大屏障的制约——肿瘤血管屏障和肿瘤实质屏障，此问题已受到研究者的普遍关注。有研究者通过多肽筛选技术筛选出一些具有穿透肿瘤血管和肿瘤实质能力的靶向分子，将其用于介导药物分子或者纳米递药系统进入肿瘤组织，取得了很好的效果，但未见用于脂质体递药系统靶向递药的报道。此类多肽及其修饰的脂质体的生物安全性评价也未见文献报道，这也是所有肿瘤主动靶向脂质体递药系统临床应用的共性问题。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种神经毡蛋白-1配体多肽-聚乙二醇-磷脂复合物。

本发明的目的之二在于提供一种含复合物的主动靶向脂质体载体系统。

本发明的目的之三在于提供该脂质体载体系统的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种神经毡蛋白-1配体多肽-聚乙二醇-磷脂复合物，其特征在于该复合物由神经毡蛋白-1配体多肽、聚乙二醇和磷脂三部分通过共价连接而成的线性嵌段共聚物，其中神经毡蛋白-1配体多肽、聚乙二醇和磷脂的摩尔比为1:1:1，所述的神经毡蛋白-1配体多肽的氨基酸序列为：RPAKPAR。

上述的聚乙二醇的重均分子量可以为400~8000。

上述的聚乙二醇重均分子量可以为2000~5000。

上述的磷脂可以为：二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、氢化大豆磷脂酰乙醇胺、氢化蛋磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰乙醇胺或蛋磷脂酰乙醇胺。

一种主动靶向脂质体载体系统，含有上述的神经毡蛋白-1配体多肽-聚乙二醇-磷脂复合物，其特征在于该载体系统的组成为：

a.磷脂；

b.胆固醇；

c.甲氧基聚乙二醇-磷脂复合物；

d.神经毡蛋白-1配体多肽-聚乙二醇-磷脂复合物；

上述各成分之间的摩尔比为：a:b=5:1~1:5，a:c=1000:1~1000:100，a:d=1000:0.1~1000:100。

上述的组分a所述的磷脂为：蛋磷脂、氢化大豆磷脂酰胆碱、氢化蛋磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱 、1-棕榈酰-2-硬脂酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-亚油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、氢化二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二硬脂酰磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、脑磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、蛋磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、脑鞘磷脂、二棕榈酰鞘磷脂或二硬脂酰鞘磷脂。