[发明专利]一种无定型哌库溴铵及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及无定型哌库溴铵及其制备方法和用途。

背景技术

哌库溴铵，化学名为2β，16β-二(4’-二甲基-1’-哌嗪基)-3α，17β-二乙酰氧基-5α-雄甾二溴化物，CAS号52212-02-9，分子式C₃₅H₆₂Br₂N₄O₄，分子量：762.7，其结构如式(1)所示，

式(1)

哌库溴铵是甾类长效非去极化肌松药，对横纹肌具有高度选择性。临床应用剂量无心血管不良反应也不释放组胺，主要以原形通过肾脏排泄，重复给药无明显蓄积作用。冠脉搭桥患者即使注射大剂量(0.15mg/kg)，仍能保持血流动力学稳定，因此成为冠心病或其它心血管病患者的首选肌松药。

哌库溴铵的制备多以5α-雄甾-2-烯-17-酮为原料，经烯醇酯化，环氧化，N-甲基哌嗪开环反应，硼氢化还原，乙酰化得到中间体-5，再季铵化得到哌库溴铵。目前对哌库溴铵的制备方法报道较多，如CN101381390，CN101035801，WO2006/038047，US4071515等均有报道。

常见的哌库溴铵多采用水针或粉针。粉针剂，具有良好的稳定性，为后期注射提供了安全保障。然而，研究表明，哌库溴铵粉针的复溶性不佳，在使用时，可能会给患者带来疼痛感。因此，改善哌库溴铵粉针的复溶性显得十分重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种无定型哌库溴铵，用于改善产品的复溶性；本发明的另一目的在于提供该无定型哌库溴铵的制备方法和用途。

本发明提供了一种无定型哌库溴铵，其X射线粉末衍射中无特征峰；优选地，其X射线粉末衍射如图1所示。

进一步地，其差示扫描量热分析图中，在260～291℃范围内有吸热曲线但无典型的尖锐吸热峰；优选地，其差示扫描量热分析如图2所示。

进一步地，其红外图谱中在2922±3cm^-1、1724±3cm^-1、1464±3cm^-1、1376±3cm^-1、1242±3cm^-1处有红外吸收。

进一步地，其熔点为266-270℃。

本发明还提供了制备上述无定型哌库溴铵的方法，它包括如下步骤：

(1)在惰性气体保护下，将哌库溴铵溶解于水中，得哌库溴铵水溶液；

(2)在步骤(1)制备的水溶液中，加入有机溶剂进行萃取，弃去有机层，取水层备用；

(3)取步骤(2)得到的水层，经冷冻干燥后，得到纯化后的哌库溴铵。

其中，步骤(1)中，加水量为哌库溴铵的1-15倍W/W，若为了降低能耗，可优选2-6倍，更优选2-3倍。

其中，步骤(1)中所述的惰性气体为氮气、氦气、氩气中的一种或两种以上的组合气体。

其中，步骤(2)中所述的有机溶剂与水不互溶，或难溶于水。

进一步地，所述的有机溶剂为酯类、烃类、卤代烷类或醚类溶剂，优选烃类、酯类或醚类溶剂，更优选环己烷、乙酸乙酯或乙醚。

其中，步骤(2)中，有机溶剂与水溶液的体积比为0.5～5∶1，优选为0.6～2.5∶1。

其中，步骤(3)中所述的冷冻干燥的具体操作为：

先将水层在低于-30℃的温度下预冻至固态，然后抽真空至真空度40Pa以下进行升温，升温程序为：搁板加热逐渐升温至-20℃，恒温2～4小时，再升温至-10℃，恒温4～6小时，再升温至0℃，恒温6～8小时；自然升至室温，恒温5～10小时；

升温程序优选为：搁板加热逐渐升温至-20℃，恒温4小时，再升温至-10℃，恒温6小时，再升温至0℃，恒温8小时；自然升至室温，恒温8～10小时。

进一步地，预冻温度为-30～-60℃，优选-40～-50℃。

更进一步地，预冻2-8小时。

本发明还提供了上述无定型哌库溴铵在制备肌松药中的用途。所述肌松药为非去极化型神经肌肉阻断剂，优选为麻醉过程中肌肉松弛的药物。

本发明还提供了一种药物组合物，它是由上述无定型哌库溴铵为活性成分，加上药学上常用的辅料制备而成的制剂。