[发明专利]一种2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成工艺技术改进，属医药，化工技术领域。

背景技术

2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩是一种无色液体，它是雷洛昔芬的一条侧链的原料，雷洛昔芬是一种对骨骼和部分对胆固醇代谢(降低总胆固醇和LDL-胆固醇)的激动剂。

现有2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成工艺主要采用将2-溴-1，1-二乙氧基乙烷直接滴加到丙酮、3-甲氧苯硫酚和碳酸钾中进行室温反应，处理后，得到(2，2-二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩，然后在三氟化硼-乙醚与二氯甲烷溶液体系中进行环化反应，处理后，得到4-甲氧基苯并[b]噻吩，然后在纯乙醚中用n-BuLi和液溴反应，得到2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩成品。然而，上述工艺存在的不足之处是：1，直接将2-溴-1，1-二乙氧基乙烷滴加到丙酮、3-甲氧苯硫酚和碳酸钾中进行室温反应，反应进行的不够彻底，有较多3-甲氧苯硫酚未反应完全；2，原工艺中用三氟化硼-乙醚与二氯甲烷溶液体系做为环化体系，对反应条件苛刻，甚至不反应，使合成工艺中断。鉴于此，有必要对现有技术进行改进，以克服其存在的不足。

发明内容

针对现有技术不足，本发明主要对原工艺中的2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的关键中间体4-甲氧基苯并[b]噻吩的环化体系进行了改进，降低了反应条件的苛刻性，同时优化了工艺的第一步，从而提高了4-甲氧基苯并[b]噻吩的收率，降低成本。

本发明所述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，是采用优化的第一步反应，反应结束后，向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，层析硅胶柱纯化，得到(2，2-二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩，然后，将(2，2-二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩加入到，回流的环化剂中关环反应，反应1.5小时，之后停止搅拌，将上清液倒出，再加入适量1，2-二氯乙烷搅拌30分钟后，停止搅拌，倒出上清液，瓶中残留物用乙酸乙酯溶解后，用饱和碳酸钠溶液中和，萃取乙酸乙酯层，干燥浓缩，与1，2-二氯乙烷蒸干后的产物合并，层析硅胶柱纯化，之后，将所得4-甲氧基苯并[b]噻吩加入到四氢呋喃溶液中，干冰丙酮降温至-70℃，滴加n-BuLi，滴加完后，-70℃搅拌30分钟，然后，滴加液溴，-70℃反应2小时后，升至室温，加饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，层析硅胶柱纯化，得无色液体产物2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩；其特征在于：所述优化的第一步反应是指2-溴-1，1-二乙氧基乙烷加入到在一定温度下，3-甲氧苯硫酚、丙酮和碳酸钾搅拌若干小时的混合溶液中，所述环化剂是指1，2-二氯乙烷和多聚磷酸的混合溶液。

上述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于：所述优化的第一步反应是2-溴-1，1-二乙氧基乙烷加入到在一定温度下，3-甲氧苯硫酚、丙酮和碳酸钾搅拌若干小时的混合溶液中，其一定温度为35℃，若干小时为3小时。

上述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于：所述环化剂是指1，2-二氯乙烷和多聚磷酸的混合溶液，以体积质量比计为1，2-二氯乙烷∶多聚磷酸＝0.04。

上述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于：所述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法制得：所述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法制得：取20g 3-甲氧苯硫酚，40.4g碳酸钾和400mL丙酮后，氮气保护下，搅拌3个小时，然后，缓慢滴加2-溴-1，1-二乙氧基乙烷，滴加完后，升温至35℃，反应过夜。然后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，层析硅胶柱纯化，得到23g纯品(2，2-二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩。然后，将23g(2，2-二乙氧基乙基)(3-甲氧基苯基)噻吩加入到，回流的54g多聚磷酸和350mL的1，2-二氯乙烷混合溶液中进行关环反应，反应1.5小时，之后停止搅拌，将上清液倒出，再加入适量1，2-二氯乙烷搅拌30分钟后，停止搅拌，倒出上清液，瓶中残留物用乙酸乙酯溶解后，用饱和碳酸钠溶液中和，萃取乙酸乙酯层，干燥，与1，2-二氯乙烷蒸干后的产物合并浓缩，层析硅胶柱纯化，得1.8g4-甲氧基苯并[b]噻吩，然后，将1.8g4-甲氧基苯并[b]噻吩加入到20mL四氢呋喃溶液中，干冰丙酮降温至-70℃后，滴加6mL2.4M的n-BuLi，滴加完后，-70℃搅拌30分钟，然后，滴加1.9g液溴，-70℃反应2小时后，升至室温，加饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，层析硅胶柱纯化，得1.9g无色液体产物2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩。