[发明专利]一种改进的雷诺嗪合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗心绞痛药物的合成方法，尤其涉及雷诺嗪的合成方法，属药物化学领域。

背景技术

雷诺嗪是由美国Syntex公司开发的一种新型的抗心绞痛药物，其化学名为：（±）N-（2,6-二甲基苯基）-4-[2-羟基-3-（2-甲氧基苯氧基）-丙基]-1-哌嗪乙酰胺。雷诺嗪于2006年由美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗慢性心绞痛，它能通过改善心肌能量代谢在细胞水平提供心肌保护作用, 同时对心率、血压及血流动力学不产生影响；其作用机制为抑制部分脂肪酸氧化，使心脏脂肪酸氧化代谢改变为葡萄糖氧化代谢，从而降低心脏的氧耗量，不引起心率和血压的改变。临床主要应用于治疗心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、心律失常和心律不齐等。

目前雷诺嗪的合成路线主要有以下三种：

1）2-甲氧基苯酚和环氧氯丙烷反应得到2-（2-甲基苯氧基甲基）环氧乙烷，再与哌嗪和2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺反应得到雷诺嗪。

2）以2,6-二甲基苯胺为原料经酰胺化、烃化制得N-（2,6-二甲基苯基）-2-（1-哌嗪基）-乙酰胺；再与2-甲氧基苯酚和环氧氯丙烷反应得到的2-（2-甲基苯氧基甲基）环氧乙烷反应制得雷诺嗪。

3）以2,6-二甲基苯胺为原料，经酰胺化、烃化、氯代制得[N,N-二(2-氯乙基)氨基]-2，6-二甲基乙酰苯胺，再与3-(2-甲氧基苯氧基)-1-氨基-2-丙醇环合制得雷诺嗪。

合成路线1和2均采用哌嗪为原料，步骤较短，但为了避免二取代物的生成，均增大了哌嗪的使用量，导致原料的大量消耗，两种路线区别在于哌嗪环连接顺序不同，路线2得到的中间体质量更易控制，比如：N-(2,6-甲基苯基)-2氯乙酰胺与哌嗪缩合的产物为固体，易于处理，可操作性比路线1好，更适合工业化生产。合成路线3的优点是避免使用大量的哌嗪，缺点是步骤多，总收率低，不适用于工业化生产。总之，路线2应用价值较大，但总收率较低；另外，雷诺嗪的精制多采用硅胶柱分离，不利于工业化生产，采用单一溶剂或者混合溶剂重结晶的方法收率不是太高。

发明内容

本发明目的是提供一种改进的雷诺嗪（±）N-（2,6-二甲基苯基）-4-[2-羟基-3-（2-甲氧基苯氧基）-丙基]-1-哌嗪乙酰胺的合成方法，提高总收率，满足工业化生产需求。

为实现本发明的目的，本发明以合成路线2为基础，在具体操作步骤中对反应溶剂、原料的摩尔比、反应时间、相转移催化剂以及重结晶溶剂等进行了筛选和优化，找到了操作方便，收率较高，质量较好，反应条件温和、适合工业化生产的合成方法。 

本发明采用的技术方案如下：以2,6-二甲基苯胺为原料经酰胺化、烃化制得N-（2,6-二甲基苯基）-2-（1-哌嗪基）-乙酰胺；再与2-甲氧基苯酚和环氧氯丙烷反应得到的2-（2-甲基苯氧基甲基）环氧乙烷反应制得雷诺嗪产品。具体通过以下步骤实现：

（1）、将邻甲氧基苯酚、环氧氯丙烷、缚酸剂和相转移催化剂加入到反应瓶中，搅拌下升温反应，反应结束后，冷却至室温过滤，环氧氯丙烷洗滤饼，合并滤液。60-120℃/50mmHg回收环氧氯丙烷，收集136.0-138.0℃/30mmHg馏分，得2-（2-甲基苯氧基甲基）环氧乙烷。

（2）、将2,6-二甲基苯胺、二氯甲烷，缚酸剂和水加入到反应瓶中，控温20-25℃，搅拌下滴加氯乙酰氯反应，冷却至室温过滤，二氯甲烷洗涤得粗品。滤液分出二氯甲烷层，蒸馏回收二氯甲烷至过饱和，冷却，再得部分粗品，乙醇重结晶得精制品2-氯-N-（2,6二苯甲基）乙酰胺。

（3）、将哌嗪单盐酸盐、2-氯-N-（2,6二苯甲基）乙酰胺和无水乙醇加入到反应瓶中，回流搅拌，冷却至室温，过滤，无水乙醇洗涤，得哌嗪二盐酸盐，回收利用。滤液浓缩至近干，然后加入纯水，搅拌下调节pH大于10，经萃取，合并有机相，干燥，滤液浓缩至干，所得固体重结晶，得N-（2,6-二甲基苯基）-2-（1-哌嗪基）-乙酰胺。2-氯-N-（2,6二苯甲基）乙酰胺与哌嗪单盐酸盐摩尔比优选1:1.28。

（4）、将N-（2,6-二甲基苯基）-2-（1-哌嗪基）-乙酰胺、2-（2-甲基苯氧基甲基）环氧乙烷和甲醇入到反应瓶中，回流搅拌，反应结束后，蒸除溶剂，得雷诺嗪粗品。

（5）、在反应瓶中加入雷诺嗪粗品和石油醚-无水乙醇混合溶剂，加热至全溶，稍冷，加入活性炭，加热回流，热过滤。滤液冷却，结晶，过滤得雷诺嗪纯品。