[发明专利]舒巴坦酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种舒巴坦酸的合成方法。

背景技术

舒巴坦酸，化学名为(2S，5R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-4，4-二氧化物。它最先由美国Pfizer研究室开发，具有性质较稳定，制备比较容易，作用效果明显和性价比高等特点，对β-内酰胺酶具有较强的、不可逆的抑制作用，可与青霉素、头孢霉素等β-内酰胺类抗生素联合使用，是一种应用价值很高的医药中间体。

舒巴坦酸的传统合成工艺(Suren Husinec，et.al.[J]Collection of Czechoslovak Chemical Communications，1989，54，1370)主要有两种：第一种是以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为起始原料，在乙酸乙酯有机相中与亚硝酸钠、溴素在酸性条件下进行重氮化、溴化反应，再经高锰酸钾氧化得到溴代砜，最后采用镁粉或锌粉还原脱溴制备舒巴坦酸；第二种是以6-APA为起始原料，在二氯甲烷有机相中与亚硝酸钠、溴素在酸性条件下进行重氮化、溴化反应，再经高锰酸钾氧化得到溴代砜，最后采用高压釜钯碳催化，发生还原脱溴反应制备舒巴坦酸。

对于已报道的合成方法(US 4420426[P]，1983；US 4590073[P]，1986)，主要存在原料成本相对较高，操作复杂，副反应多，反应收率低，成品品质不稳定等缺点，不适合大规模工业化生产。因此研究和开发生产成本低、纯度高、收率高的舒巴坦酸合成工艺显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种舒巴坦酸的合成方法，能够减少副反应的发生，提高产品的纯度和收率。

本发明所述的一种舒巴坦酸的合成方法，包括以下合成步骤：

(1)采用6-APA为原料，在氢溴酸存在的酸性条件下，与亚硝酸钠发生重氮化反应，然后与溴素进行双溴化反应生成6，6-二溴青霉烷酸，其中，各物料之间的摩尔比为6-APA∶氢溴酸∶溴素∶亚硝酸钠＝1∶10∶4∶1，反应温度为-5～5℃，反应时间为3～5h；

(2)以高锰酸钾和浓磷酸为混合氧化剂，在溴代季铵盐类相转移催化剂存在的条件下将6，6-二溴青霉烷酸氧化成6，6-二溴青霉烷砜酸，反应液的pH值控制在5～7，反应温度为-5～10℃，反应时间为4～8h，其中，各物料之间的摩尔比为6，6-二溴青霉烷酸∶高锰酸钾＝1∶1.2～2，混合氧化剂中浓磷酸与高锰酸钾的摩尔比为1∶1，溴代季铵盐类相转移催化剂的用量为6，6-二溴青霉烷酸质量的1％～5％；

(3)6，6-二溴青霉烷砜酸与氢气在催化剂兰尼镍存在的条件下发生还原反应得到舒巴坦酸粗品，再精制得到舒巴坦酸，氢气压力为0.1～0.5Mpa，反应温度为30～50℃，反应时间为2～5h，其中，催化剂兰尼镍的用量为6，6-二溴青霉烷砜酸质量的0.5％～5％。

具体合成工艺路线由下式表示：

其中，步骤(2)中的溴代季铵盐类相转移催化剂优选为十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵或十六烷基三甲基溴化铵。

本发明选用的浓磷酸的浓度为85wt％。

本发明三步反应所使用的溶剂选用乙酸乙酯，对量没有特殊限制，一般为过量。

本发明的优点在于提供的舒巴坦酸的合成方法相比现有技术具有突出的实质性特点和显著的进步：步骤(1)反应与文献中(Volkmann R.A.，et.al.[J]J.Org.Chem.1982，47，3344)常用的盐酸或硫酸介质相比，在氢溴酸介质中亲电子试剂以亚硝酸酐和亚硝酰溴的形式进行的重氮化反应更快，减少了副反应的发生，提高了反应转化率；步骤(2)反应引入相转移催化剂催化非均相体系中高锰酸钾的氧化反应，所得产品的稳定性和收率均有所提高，收率可达90％以上；步骤(3)采用活性高、可循环利用的兰尼镍替代钯碳贵金属催化剂催化加氢脱溴的反应，使得反应条件温和，又在一定程度上减少了环境污染，降低了生产成本。与传统的锌粉或镁粉催化脱溴的工艺(宋智梅，刘巍巍等.[J].中国药物化学杂志，2004，14(3)，180)相比，由于不含锌或镁元素，产品的浊度和纯度较好，总收率较传统工艺(54％～65％)有明显提高，可以达到70％以上。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1：