[发明专利]一种制备5-溴吲哚的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种制备5-溴吲哚方法。

背景技术

5-溴吲哚是一种重要的医药中间体，是生产防治心血管疾病、神经疾病、肿瘤及增强免疫力等药物的重要原料，其重要用途之一是合成吲哚衍生物，如：色胺类化合物等。这些吲哚衍生物与人类的生命活动密切相关，其中褪黑素及其衍生物在调节生理节奏、睡眠、抗肿瘤等方面十分有效；5-甲氧基-2-苯甲基色胺具有抗癌作用；5-羟基色胺是一种重要的神经介质，是维持人体精神和思维正常活动不可缺少的物质，在人体中主要由色氨酸代谢生成，当人大脑中5-羟色胺的量突然改变时，就会出现神经失常症状，在心血管疾病、精神疾病防治及抗基因变异等方面有明显作用；5-甲氧基色胺盐酸盐则是一种镇定剂和防射线剂。

目前，5-溴吲哚的生产工艺存在诸多不足，如：溶剂消耗量大、原子经济性低、成本高等，国内外尚无规模化生产的相关报道。我们在参考现有文献的基础上，设计了以吲哚为原料，三步合成5-溴吲哚的路线，对其合成条件进行了深入地研究和改进，大大降低了成本消耗，改善了工艺条件。

发明内容

本发明目的在于提供一种5-溴吲哚的制备方法，该方法以吲哚为原料，经三步合成反应得到5-溴吲哚，步骤少，反应温度适中，工艺成本消耗低，产品品质高。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

以基本有机化工原料吲哚为原料出发经三步反应完成：1）2-磺酸钠-吲哚的合成； 2）2-磺酸钠-1-乙酰基吲哚的合成； 3）5-溴吲哚的合成。其反应方程式如下：

具体的，一种制备5-溴吲哚的方法，其包括如下步骤：

①合成2-磺酸钠-吲哚：将吲哚溶解于醇类有机溶剂中（以1g吲哚溶于10～15ml醇类有机溶剂为宜），加入亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾水溶液后于20～30℃反应15—20h，反应结束后反应液经过滤、洗涤、干燥得中间体I；

②合成2-磺酸钠-1-乙酰基吲哚：将中间体I与醋酸酐混合后升温至68～75℃，反应2—3h，然后加入酯类或苯类有机溶剂继续反应0.5—1h，反应结束后冷却至室温，反应液经过滤、洗涤、干燥得中间体II；其中，醋酸酐的添加量为中间体I重量的3.6～5倍；

③合成5-溴吲哚：将中间体II溶解于水中（水的添加量以是中间体II重量的8～12倍为宜），于0～5℃加入溴素并保持反应1—3h，然后升至室温，继续反应1—2h后，加入亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾水溶液反应10～30min后，再加入氢氧化钠或氢氧化钾水溶液回流12—18h，反应液冷却析晶，经过滤、洗涤、干燥得产品5-溴吲哚；其中，添加的溴素与中间体II的重量比为1～2：1。溴素指液态溴单质（Br₂）。

较好的，步骤①中所用亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾水溶液的质量浓度为20～40%，添加量为吲哚重量的6～9倍。步骤③中所述亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾水溶液的质量浓度为5～10%，添加量为中间体II重量的3～6倍。步骤③中所述氢氧化钠或氢氧化钾水溶液的质量浓度为30～60%，添加量为中间体II重量的1～3倍。

步骤①中所述的醇类有机溶剂可以选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丙醇中的一种或两种以上。通过使用醇类有机溶剂，简化了工艺过程，同时使母液能够循环利用，降低了生产成本，减少了环境污染。

步骤②中所述的酯类或苯类有机溶剂可以选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、苯、甲苯、乙苯和二甲苯中的一种或两种以上；酯类或苯类有机溶剂的添加量与中间体II的重量比以0.8～3：1为宜。通过加入乙酸乙酯等酯类或苯类有机溶剂可以有效降低反应体系的粘度，减少醋酸酐的使用量，也利于过滤中间体II的过滤分离。此外，这些有机溶剂还能够被循环利用，降低了生产成本，减少了环境污染。

在反应过程中，将亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾配制成水溶液加入含有吲哚的体系中，可以避免固体析出，加快了反应速度，利于提高产品的纯度。

试验研究发现溴素的使用量影响着产品的纯度及产率。增加溴素用量，产品纯度提高，但产率下降。步骤①中亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾水溶液最好以滴加的方式缓慢加入溶有吲哚的醇类有机溶剂中，以1～2h内滴加完为佳。步骤③中溴素最好以滴加的方式缓慢加入溶有中间体II的水体系中，以0.5～1h内滴加完为宜。