[发明专利]一种阿托伐他汀烟酸缓释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体地说是一种阿托伐他汀烟酸缓释制剂及其制备方法。

背景技术

阿托伐他汀是一种HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，分子式是C₃₃H₃₅FN₂O₅，分子量为558.65。美国FDA于1996年12月17日批准了Pfizer公司的阿托伐他汀他汀制剂，商品名为

通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。能减少LDL的生成和其颗粒数。还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，而一类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇(TC)、LDL-C和载脂蛋白B(ApoB)，还能降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和三酰甘油(TG)的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和载脂蛋白A1(ApoA1)的水平。

烟酸又称尼可丁酸，属于B族维生素的一种，是治疗高脂血症的有效药物，它可以降低低密度脂蛋白、甘油三酯的含量，升高高密度脂蛋白的含量。烟酸分子式是C₆H₅NO₂，分子量为123.11。

阿托伐他汀对降低低密度脂蛋白(LDL)具有显著效果，但对增加高密度脂蛋白(HDL)作用较弱。烟酸的作用正相反，有很强的增加HDL作用，但降低LDL作用较弱。两者都能降低血清甘油三酯水平。

烟酸用于治疗高血脂症需一日服用三次，每次1-2g，由于其半衰期极短，只有45分钟，且大剂量使用烟酸，常出现潮红和肝毒性两种副作用，为充分发挥其疗效，降低毒副作用，减少病人服药次数，可将其制成缓释制剂。而阿托伐他汀作用强，疗效高，副作用轻微，目前临床上用于治疗高胆固醇血症，降血脂、改善血流量、抗血栓等，常用剂量为20mg，为使其迅速有效达到治疗目的，需快速释放，因而制成速释。

将烟酸和阿托伐他汀制成复方缓释制剂，符合临床用药习惯和治疗学需求，具有明显的特点和优势：

①降血脂作用优势互补：阿托伐他汀对于降低LDL和总胆固醇具有显著效果，同时可降低TG；烟酸则能有效增加HDL水平、降低甘油三酯与脂蛋白a的水平，因而两者合用可达到优势互补之作用，既能有效地降低低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)水平，又可以增加高密度脂蛋白(HDL)水平。

②降低日用药剂量：由于二者联用作用互补，预计各自日用量均降低，阿托伐他汀用量可降至20mg/日，烟酸用量可降至最大1g/日；用药次数减少为每日1次，方便用药。

③降低副作用发生率：由于降低了阿托伐他汀和烟酸的日用量，故而大大降低发生副作用的风险，同时烟酸制成缓释制剂后，降低了该药的峰谷波动，减少了烟酸不良反应的发生率，在安全性和使用方便性方面均优于现有降脂药。

本发明的优点是：将烟酸采用骨架片制备技术，加阿托伐他汀制成复方缓释片，前者为缓释部分，后者为速释部分利用制药设备，采用双层压片技术，将不同的颗粒两次压制成片，制成复方缓释片。不仅外观良好，且上下两层结合紧密，在外界温湿度的影响下，两层膨胀速率和膨胀程度一致，可始终保持良好的外观和释药速率。

该缓释片的研制能有效地控制药物的释放，既可降低普通片的毒副作用、克服服用次数多的不足，患者使用方便，而且制备工艺较简单，适合工业化生产。

发明内容

本发明提出一种复方制剂，主要用于治疗高胆固醇血症，通过有效控制药物的释放，使血药浓度更加平稳，减少普通制剂的波动现象和毒副作用、服用次数，制备工艺简单，适合工业化生产的阿托伐他汀烟酸缓释制剂及其制备方法。

本发明目的是由以下技术方案实现的：

(一)包含阿托伐他汀和烟酸的双层片剂

所述双层片剂包含速释片层和缓释片层以及药学上可接受的赋形剂，其中，缓释片层包含药理有效量的烟酸，速释片层包含生理有效量的阿托伐他汀，所述要药学上可接受的赋形剂，包括填充剂、粘合剂、润滑剂、表明活性剂之一种或几种。

(二)包含阿托伐他汀的速释层

所述速释片层包含20、40、80mg的阿托伐他汀，还包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和助流剂之一种或一种以上的混合物。