[发明专利]一种检测盐酸二甲双胍与格列美脲复方制剂有关物质的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物制剂的有关物质的检测方法，具体涉及一种糖尿病治疗药盐酸二甲双胍与格列美脲的复方制剂有关物质的检测方法。

背景技术

盐酸二甲双胍与格列美脲的复方制剂属于固定剂量组成的复方制剂，目前国内尚无上市品。临床研究证实，盐酸二甲双胍与格列美脲联合用药能有效控制血糖，并能分别降低盐酸二甲双胍与格列美脲的毒副作用。因此开发该复合物对提供一种疗效确切、安全方便且副作用小的治疗糖尿病的药物显得十分重要。

现有的国家药品标准及文献报道中，仅有对盐酸二甲双胍或格列美脲单一成分的质量控制方法。在盐酸二甲双胍与格列美脲的复方制剂中，除由盐酸二甲双胍或格列美脲原料中引入的杂质外，还会产生特定的杂质。经实验验证，文献方法均不适合盐酸二甲双胍与格列美脲复方制剂中产生的特定杂质的检测。鉴于此，有必要对盐酸二甲双胍与格列美脲复方制剂的有关物质，特别是该复方制剂中产生的特定杂质的检测方法进行研究，以制定严格的质量控制标准，保证药物质量的可控性，从而确保用药安全。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种盐酸二甲双胍与格列美脲复方制剂的有关物质检测方法，所述复方制剂包括片剂、分散片、胶囊剂、颗粒剂、散剂、微丸剂、滴丸剂、口服液体制剂和控释、缓释制剂等。该分析方法主要用于该复方制剂中特定杂质的检测。

为实现上述目的，本发明采取了以下技术方案：

一种盐酸二甲双胍与格列美脲复方制剂中有关物质的检测方法，采用高效液相色谱法测定其中有关物质，特别是该复方制剂产生的特定杂质。

采用十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱担体，用有机相和缓冲盐溶液按一定比例配成流动相，按照梯度条件洗脱。检测波长为200-260nm，进样量为5～20μL，流速为0.4-1.5ml/min。以不加校正因子的主成分自身对照法计算有关物质。以外标法计算已知杂质的含量。

本发明方法所述有机相选自乙腈或甲醇，优选乙腈。缓冲盐溶液为磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液，优选磷酸盐缓冲液。磷酸盐选自磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢胺、磷酸氢二钠中的一种或多种混合物，优选磷酸二氢钠。缓冲盐的浓度为0.01～1.00mol/L，优选浓度为0.1mol/L。缓冲盐溶液中可添加峰形改善剂，峰形改善剂选自二乙胺、三乙胺、三氟乙酸或离子对试剂(离子对试剂是一系列试剂，如甲基磺酸钠、庚烷磺酸钠等。)中的一种或多种；缓冲盐溶液的pH值范围为2～8，优选为6.5。

梯度洗脱程序如表1所示，其中：A相为乙腈-磷酸盐缓冲液体积比为35∶65，B相为乙腈-磷酸盐缓冲液体积比为65∶35。

表1梯度洗脱程序

本发明方法所述测定样品配制方法为：将盐酸二甲双胍与格列美脲复方制剂用有机相超声溶解。优选的有机相为乙腈；优选的超声温度控制为15～25℃。

按照以上方法可以将盐酸二甲双胍与格列美脲复方制剂中的相关杂质进行有效分离，包括已知杂质4-[2-[3-乙基-4-甲基-2-2氧-3-吡咯啉-1-甲酰氨基]乙基]苯磺酰胺基甲酸乙酯(命名为杂质1)和4-[2-[3-乙基-4-甲基-2-2氧-3-吡咯啉-1-甲酰氨基]乙基]苯磺酰胺(命名为杂质2)及未知杂质，特别是盐酸二甲双胍与格列美脲复方制剂中的特定杂质。

本发明方法检测灵敏度高，精密度好，特别针对盐酸二甲双胍与格列美脲复方制剂中的特定杂质的专属性强，是严格控制该类复方制剂质量的有效方法。

附图说明

图1为实施例1盐酸二甲双胍与格列美脲复方制剂有关物质检测色谱图；

图2为高温破坏试验色谱图；

图3为实施例4的色谱图。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。

实施例1

采用C₁₈柱；流动相A相为乙腈-0.1％磷酸二氢钠(调pH值为6.5)体积比为35∶65，流动相B相为乙腈-0.1％磷酸二氢钠(调pH值为6.5)体积比为65∶35，梯度洗脱程序如表2所示：

表2梯度洗脱程序

检测波长为228nm，流速为1.0ml/min，柱温为35℃。

精密称取盐酸二甲双胍与格列美脲复方制剂细粉适量，置离心管中，加乙腈配制成每1ml中约含格列美脲0.2mg的溶液，15～20℃控温超声，离心，取上清液测定。