[发明专利]一种治疗心脑血管疾病的复方注射制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及以依达拉奉和前列地尔为主要活性药物成分的复方注射制剂及其制备方法，该复方制剂可有效治疗心脑血管疾病。

背景技术

前列地尔又名前列腺素E1(prostaglandin E1，PGE1)，其化学名称为：11a，15(S)-双羟基-9-酮-13-反前列烯酸，其化学结构式如下：

前列地尔是一种内源性生理活性物质，具有多种生理、药理作用。它可扩张血管，抑制血小板聚集、血栓素A2生成、动脉粥样脂质斑块形成及免疫复合物的作用，并能扩张外周和冠脉血管，减少胃液分泌，刺激小肠、子宫蠕动。临床上可用于预防和治疗各种心脑血管疾病、严重外周血管疾病、承认呼吸窘迫综合症等，辅助治疗肝炎、高血脂症、糖尿病、肾功能不全、支气管哮喘、胰腺炎等疾病。但其不溶于水，性能极不稳定，容易导致药物含量下降，需冰箱贮存及运输，贮运很不方便，成本高。其次，PGE1在体内代谢很快，在肺部氧化酶作用下，每通过一次肺循环，即有60％～90％失活。为了保持药效，通常的给药方法是大剂量持续5小时以上静脉给药。因此产生的副作用特别是血管疼痛及其他不良反应，使患者难以忍受，从而限制了前列地尔的临床应用。

依达拉奉是新型的自由基清除剂，国内外的临床试验中已证实依达拉奉能改善脑卒中患者神经功能缺损及日常生活能力。其作用机制主要是抑制脑细胞脂质过氧化和调控凋亡相关基因表达，清除脑内的活性羟自由基，从而保护神经细胞、血管内皮细胞和血脑屏障，减轻脑水肿，抑制脑缺血-再灌注损伤及脑血管痉挛，减轻自由基导致的级联损伤，改善脑功能。

鉴于以上所述，本发明联合使用前列地尔和依达拉奉，综合了两者选择性扩张病变血管，抑制血小板聚集、微血栓形成，以及抗氧化，抑制炎症反应，保护内皮细胞，延缓动脉硬化的进展等特性，再通过加入适量的辅料制成稳定的、可药用的注射制剂，以达到更加有效地治疗心脑血管疾病的效果。同时，依达拉奉的加入可以有效的清除自由基，弥补前列地尔肺部代谢失效的缺点，延长药物治疗心脑血管作用时间，从而可降低前列地尔的用量，减少疼痛副作用，在临床应用上具有广阔的前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗心脑血管疾病的复方注射制剂及其制备方法。该复方制剂联合使用前列地尔和依达拉奉，再通过加入适量的辅料制成稳定的、可药用的注射制剂，以克服前列地尔临床使用上的缺点，同时充分发挥依达拉奉临床应用的优点，从而达到更加有效地治疗心脑血管疾病的效果。

为了达到本发明的目的，本发明实施以下技术方案：

本发明所述的复方注射制剂，以前列地尔和依达拉奉作为药物的活性成分，其中依达拉奉∶前列地尔＝20～6000∶1(重量比)，优选600∶1。

本发明所述的复方注射制剂为脂肪乳剂、脂微球、冻干粉针剂、水针剂。尤其是以脂肪乳剂及脂微球制剂为载体的缓释制剂。

其中，本发明所述的复方水针剂，由以下成分加工制成：

其中，所述增溶物质选自：聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、环糊精磺基烷基醚衍生物中的一种或一种以上的任意组合，优选聚乙二醇2000注射用水溶液。

所述的增溶物质的注射用水溶液的浓度为100～400mg/ml。

所述增溶剂选自：乙醇、葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或两种。

所述抗氧化剂选自：亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，硫代硫酸钠，抗坏血酸钠中的一种或几种，优选亚硫酸氢钠。

其中，本发明所述的复方冻干粉针剂，由以下成分加工制成：

其中，所述抗氧化剂选自：亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C中的一种或几种，优选亚硫酸氢钠；其中，所述支架剂选自：甘露醇、氯化钠、葡萄糖、山梨醇中的一种或几种，优选甘露醇。

其中，本发明所述的复方乳剂和复方脂微球制剂，由以下成分加工制成：

其中，所述注射用油选自：大豆油、茶油、麻油、中长链脂肪酸酯、橄榄油中的一种或几种，优选大豆油。

所述乳化剂选自：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂中的一种或几种，优选蛋黄卵磷脂。

所述稳定剂选自：胆固醇、油酸、油酸钠中的一种或几种，优选油酸。

所述等渗剂选自：甘油、葡萄糖、甘露醇、木糖醇中的一种或几种，优选甘油。

所述的pH调节剂选自：盐酸或氢氧化钠水溶液。

此外，本发明还提供了复方注射制剂的制备方法。