[发明专利]2-(4-苄氧基-2-氧代-2,5-二氢吡咯-1-基)-乙酰胺及其合成和应用

说明书

(一)技术领域

本发明涉及2-(4-苄氧基-2-氧代-2，5-二氢吡咯-1-基)-乙酰胺、其合成方法以及其作为合成吡咯烷酮类益智药奥拉西坦的关键中间体的应用。 

(二)背景技术

奥拉西坦(Oxiracetam)，化学名称为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，结构如下所示： 

奥拉西坦是吡咯烷酮类益智药，临床上用于治疗各种原因引起的脑功能不全，是目前认为最有前途的新型益智药之一。该药物可高选择性地作用于海马、大脑皮层和纹状体，具有增强记忆、抗遗忘的作用。 

奥拉西坦由意大利ISF公司1974年首次开发合成，1987年上市。至今已有多家公司申请了奥拉西坦的合成工艺专利，主要有以下两种合成方法： 

最早期的一种合成方法是先合成吡咯烷，然后经还原、取代、氨化等步骤得到目标产物，主要存在的问题是反应步骤多，耗时长，总收率低，原子经济型不高，另外，原料不易得且价格昂贵，中间体或产物不易提纯，有的工艺甚至使用到毒性较大的物质； 

近期应用较广泛的一种是先从基础的、价廉的β、γ取代的丁酸烷基酯或3，4位环氧丁酸烷基酯衍生物为起始原料，经过羟基保护、环合、脱保护、氨化等合成目标产物，或者直接与甘氨酰胺的酸盐一步成环后，生产目标产物，如 日本专利JP62026267中，提出以3-羟基-4-卤代丁酸衍生物直接与甘氨酰胺反应来制备目标产物奥拉西坦，但在这种方法中副反应多，反应产物成分复杂，精制后不能完全达到医药使用的要求，另外反应时间长，而且最终收率低，不能满足工业化规模生产的需要。 

综上，目前合成路线中主要缺陷是原料较贵不易得且部分还毒性较大、安全性低，合成路线长，操作复杂，提纯达不到工业生产要求，且环境污染严重。 

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新化合物——2-(4-苄氧基-2-氧代-2，5-二氢吡咯-1-基)-乙酰胺，利用该化合物作为中间体制备奥拉西坦的合成路线，具有原料廉价易得、步骤短、操作简便、三废排放少的优点。 

本发明所述的2-(4-苄氧基-2-氧代-2，5-二氢吡咯-1-基)-乙酰胺，其结构如式(3)所示： 

本发明提供了一种原料廉价易得、步骤短、操作简便、反应收率高、产品质量好、三废排放少的2-(4-苄氧基-2-氧代-2，5-二氢吡咯-1-基)-乙酰胺的合成方法。 

本发明采用如下技术方案： 

一种2-(4-苄氧基-2-氧代-2，5-二氢吡咯-1-基)-乙酰胺的合成方法，包括如下步骤： 

1)以式(1)所示的4-氯乙酰乙酸甲酯为起始原料，4-氯乙酰乙酸甲酯与苯甲醇在非质子性溶剂中在路易斯酸的催化下回流反应，得到式(2)所示的3-苄 氧基-4-氯-2-丁烯酸甲酯； 

2)3-苄氧基-4-氯-2-丁烯酸甲酯与甘氨酰胺盐酸盐在极性溶剂中于碱性条件、20-200℃温度条件下进行环合反应，充分反应后所得反应液经分离纯化得到目标产物2-(4-苄氧基-2-氧代-2，5-二氢吡咯-1-基)-乙酰胺。 

合成路线如下所示： 

本发明步骤1)中，所述的非质子性溶剂选自下列之一：环己烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈。优选的非质子性溶剂为下列之一：环己烷，苯，甲苯，二甲苯。 

本发明步骤1)所述的催化剂为路易斯酸，如对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟化硼、三氯化铝、四氯化锡、氯化铁、盐酸、硫酸。优选的催化剂为下列之一：对甲苯磺酸，三氟甲磺酸，三氟化硼，三氯化铝，四氯化锡。最优选催化剂为四氯化锡。 

本发明步骤1)中，所述4-氯乙酰乙酸甲酯与苯甲醇的投料摩尔比为1∶1～1.8，优选为1∶1～1.4。 

本发明中，所述路易斯酸的加入质量为4-氯乙酰乙酸甲酯质量的1～8％，优选为1～5％。 

本发明步骤1)所述的反应时间一般在2-20h，优选时间为3-10h。 

本发明步骤1)所述反应进行至完全后，所得反应液蒸除溶剂后得到3-苄氧基-4-氯-2-丁烯酸甲酯粗品，该粗品可不经精制直接用于下一步反应，这样不 仅简化了实验操作，而且避免了分离损失，使产率有所提高。 

本发明步骤2)所述的极性溶剂优选为醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇。