[发明专利]一种合成7-ANCA的新工艺

说明书

一、技术领域

本发明属于化学合成领域，特别涉及一种合成头孢布烯、头孢唑肟等小头孢的重要中间体——7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸(7-Amiro-3-nor-3-cephem-4-carboxylicacid，简称7-ANCA)的方法。 

二、背景技术

7-ANCA的化学结构式如下： 

国内外主要有3种方法合成7-ANCA： 

1. 

文献US4647658、US3989695、US5660711及Pure & Appl.Chem.，1987，59(8)：1041～1046的合成路线以7-苯乙酰胺-3-羟基-3-头孢-4-羧酸-a-苯基苄酯2为原料，先用硼氢化钠还原母核3位和4位之间的双键的中间体3，然后用甲基磺酰氯酯化3位羟基得中间体4，用五氯化磷和吡啶来脱除7位氨基上的保护基得中间体5，再用碱除去3位甲基黄酸酯基以恢复母核3位和4位之间的双键得中间体6，最后用三氟乙酸来除去4位羧基上的保护基，得到7-ANCA1。该合成方法工业化收率较低，产品外观不好，且会产生大量含磷废物；原料三氟乙酸价格昂贵，毒副作用较大，运输和保存要求较高，加大了生产 成本。 

2. 

美国专利US4430498，文献Chemistry and Biology of β-Lactam AutibioticsPenicilins and Cephalosporins Volume 1，P170；Helvetica Chimica Acta1972，55(43)：423～429采用五氯化磷和吡啶来除去7位氨基上的保护基，用三氟乙酸来脱除4位羧酸上的保护基，不同之处是Witting反应来闭环形成中间体10。该方法的缺点是起始原料不易得到，产品外观差，产生大量的含磷废物，三氟乙酸价格昂贵，增加工业生产成本。 

3. 

中国专利CN7190714；文献J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1999，(23)：3463。该方法与1、2方法不同的是采用三丁基锡脱除在母核3位上的氯，用苯磺酸铜来闭环形成中间体14，而三丁基锡价格昂贵，反应条件苛刻，同时，反应会产生大量喊铜、锡和磷的废物，产品金属离子残留过高，不适合工业化生产。 

以上3种方法都不可避免的使用三氯化磷、吡啶和三氟乙酸去除保护基，会产生大量的金属废物，同时三氟乙酸价格昂贵，不适合工业化大生产。 

三、发明内容

本发明在总结以上三种合成路线上，选用7-ACA为起始原料，经过氨基保护、水解、催化C-C键断裂以及脱保护基4步反应制得7-ANCA。本发明所使用方法简单，反应条件不苛刻，操作步骤少，反应时间较短，产品纯度栽99％以上，适合工业化生产。 

本发明所采用的7-ANCA的制备方法主要包括以下步骤： 

1)7-氨基保护基头孢烷酸(2) 

将7-ACA溶于一定比例的溶剂中，滴加氨基保护剂(R)，搅拌、加热，反应一段时间，后冷却，萃取有机相、旋蒸除去溶剂得到(2)。 

2)7-氨基保护基-3-乙氧基-3-头孢环-4-羧酸(3) 

将(2)溶于溶剂，加入酸或碱，加热回流，待反应完成后，将反应液倒入冷水中，析出固体——7-氨基保护基-3-乙氧基-3-头孢环-4-羧酸(3) 

3)7-氨基保护基-3-无-3-头孢环-4-羧酸(D) 

将(3)、催化剂和溶剂加入反应器中，通入氢气，加热回流，冷却，过滤，多次用饱和无机盐水溶液洗涤，将有机层旋蒸，得到7-氨基保护基-3-无-头孢环-4-羧酸(4)。 

4)7-ANCA 

将(4)、碱和溶液加入反应器，加热回流，进行脱保护基反应，待反应完成后，加酸中和、萃取有机相、用无机盐饱和溶液洗涤多次，萃取有机相，浓缩，上柱层析，收集含有7-ANCA的片段，旋蒸除去溶剂，重结晶、过滤、烘干，得到7-ANCA(1)晶体。 

本发明合成路线如下： 

四、具体实施方式

下面举例以进一步说明本发明的技术方案； 

实施例1 

1)7-氨基保护基头孢烷酸(2)