[发明专利]Corey Lactone 3-benzoate 的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及Corey Lactone 3-benzoate的制备方法。 

背景技术

Corey Lactone 3-benzoate代表(-)Corey Lactone 3-benzoate或其对映异构体(+)Corey Lactone 3-benzoate或外消旋体(±)Corey Lactone 3-benzoate。其中(-)Corey Lactone 3-benzoate全名为(3aR，4S，5R，6aS)-(-)-5-苯甲酰氧基-六氢-4-羟甲基-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮((3aR，4S，5R，6aS)-4-hydroxymethyl-2-oxohexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-5-yl benzoate)；分子式：C₁₅H₁₆O₅；分子量：276.28；CAS No.：39746-00-4；其结构如下： 

(-)Corey Lactone 3-benzoate 

(+)Corey Lactone 3-benzoate全名为(3aS，4R，5S，6aR)-(+)-5-苯甲酰氧基-六氢-4-羟甲基-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮((3aS，4R，5S，6aR)-4-hydroxymethyl-2-oxohexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-5-yl benzoate)；分子式：C₁₅H₁₆O₅；分子量：276.28；CAS：53275-53-9；其结构如下： 

(+)Corey Lactone 3-benzoate 

Corey Lactone 3-benzoate是PG类药物重要的中间体，但对它们合成的直接文献报导却很少。文献Nature Chemical Biology 2009，26-28从甲基化的衍生物脱甲基得到Corey Lactone 3-benzoate；专利US6353000和US6353014从相应的醛还原得到Corey Lactone 3-benzoate。上述两种方法中所用原料不易得到，成本较高，不适于工业化生产。 

(+)Corey Lactone    (-)Corey Lactone 

还有一种方法是以Corey Lactone为原料，选择性地在仲羟基上引入苯甲酰基，合成目标产物。Corey lactone是一种常见的中间体，它很容易得到(Tetrahedronletters 1976，4639-4642)，所以由Corey lactone制备Corey Lactone 3-benzoate是比较实用的路线。目前比较典型的做法是：用一个大位阻的保护基(如叔丁基二甲基硅基/三苯基甲基)选择性保护伯羟基，再对仲羟基苯甲酰化，然后脱去大位阻保护基得到产品(如Tetrahedron Letters 2004，1973-1976)。但这种做法也有局限性：所用试剂如叔丁基二甲基氯硅烷，三苯基氯甲烷相对较贵，且分子量较大，大幅度提高了成本；中间体不易分离提纯，杂质带到下一步；最终产品也很难 结晶提纯，一般要通过柱色谱来分离纯化，使得生产周期延长，成本升高。 

发明内容：

基于以上现状，本发明利用酸性条件下的酯交换反应，选择性的从CoreyLactone dibenzoate(结构如下图所示)脱掉一个苯甲酰基，得到Corey Lactone3-benzoate。其中，Corey Lactone dibenzoate可以很容易从Corey lactone通过苯甲酰化得到，反应效果好，产品易结晶纯化。 

(+)Corey Lactone dibenzoate    (-)Corey Lactone dibenzoate 

本发明提供的Corey Lactone 3-benzoate的制备方法，包括如下步骤(见图1)： 

(A)苯甲酰化反应：Corey Lactone通过苯甲酰化反应，得到Corey Lactonedibenzoate； 

所述Corey Lactone包括(-)Corey Lactone及其衍生物、(-)CoreyLactone及其衍生物及(±)Corey Lactone及其衍生物。