[发明专利]槲皮素羟丙基β－环糊精包和物脂质体及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及槲皮素羟丙基β-环糊精包和物脂质体及其制备方法和用途，属于药物制剂领域。 

背景技术

肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是一种多种原因引起的以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱，并最终导致肺间质纤维化及呼吸衰竭为特征的疾病。临床上由放射性和化疗药物引起的肺炎是常见的并发症，发生率为36％-60％。由多种原因包括细菌、粉尘、放射性物质以及化疗和放射性治疗等。其发病率约为5/10万。肺纤维化确诊后平均存活期约为2-4年，5年生存率约为50-70％，目前临床上还缺少特异性治疗方法。过去对肺纤维化的治疗仅限于非特异性抗炎、免疫抑制剂及糖皮质激素等，疗效及不理想。而随着我国工业化发展，环境污染加剧，各种原因导致的呼吸系统疾病的发病率提高，并多数转化为肺纤维化，从而对我国的国民经济和社会发展造成了极大影响。因而开发用于治疗肺纤维化的新药极其迫切和重要。 

博来霉素(Bleomycin，BLM)是一类多肽类抗肿瘤药物，在临床使用中对多种类型肿瘤治疗效果较好，但绝大多数病人会产生剂量依赖性肺纤维化。在科研中单次将BLM在噬齿类动物气管内注射可建立与人肺间质性疾病相似的动物模型，因而广泛用于肺纤维化动物模型的建立。BLM导致的早期肺损伤无论在病理组织学上还是生理学上均与人类肺纤维化疾病相似。 

槲皮素(Quercetin)是一种具有多种生理作用的天然黄酮类化合物，广泛存在于蔬菜、水果和多种中草药中。多以苷的形式存在，其基本结构由连接羟基的三个环状分子构成，化学结构式如下： 

槲皮素具有来源广泛、生物活性强及药理作用广泛的优点，其药理作用包括免疫增强功能、抗菌、抗病毒、镇痛、抑制血小板凝集、舒张血管、抗氧化活性、抗癌症、抗乙肝病毒、抗肝癌、抗肝肺纤维化等。因而槲皮素及其衍生物在医药、食品化妆品等领域倍受重视。但是，由于槲皮素不溶于水且难溶于其他多种药用溶剂，导致其生物利用度极低，进而限制了其在临床上的使用。因此，目前迫切需要寻找一种合适的方法改善槲皮素的水溶性提高其在体内的生物利用度，使其作为药物能够应用于临床并能够进行工业化大生产。 

环糊精包和物脂质体是一种新型的给药系统，最早是由McCormack和Gregoriadis在1994年提出将环糊精应用于脂质体。该类新型脂质体与普通脂质体相比具有稳定性提高，药物泄漏率下降，载药量提高，提高药物疗效减少毒性及不良反应的优点。同时，该类新型脂质体还能够改变药物在体内的行为，具有缓释作用及靶向性。且β-环糊精由于生产工艺简单，成本较低，是目前工业上唯一能大量生产的环糊精类产品，但由于其C₂、C₃羟基之间形成分子内氢键，导致其在水中溶解度较低(1.85g/100Ml，20℃)，限制了β-环糊精的应用。羟丙基β-环糊精是β-环糊精2、3或6位羟基氢原子被羟丙基取代的一类无定形多组分衍生物，其水溶性比β-环糊精大大提高(＞500g/L，20℃)，并且具有溶血性低，安全性高的优点，因此可用作注射制剂添加物，且已通过美国食品药品监督管理局(FDA)审批，美国强生公司40％羟丙基β-环糊精增容的伊曲康唑口服液和静脉注射剂已经上市，因此羟丙基β-环糊精可以说是目前最有潜力的环糊精材料。 

发明内容

本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种能够提高槲皮素生物利用度的药物。

本发明槲皮素羟丙基β-环糊精包和物脂质体由下述重量配比的组分加上药学上可接受的溶剂制备而成：槲皮素1份，羟丙基β-环糊精1～100份，蛋黄磷脂或大豆磷脂5～50份，胆固醇1～10份，聚乙二醇-二硬脂酸磷脂酰乙醇胺0.1～5份。 

进一步的，为了使槲皮素生物利用度更高，本发明槲皮素羟丙基β-环糊精包和物脂质体优选由下述重量配比的组分加上药学上可接受的溶剂制备而成：槲皮素1份，羟丙基β-环糊精10～60份，蛋黄磷脂或大豆磷脂6～20份，胆固醇2～6份，聚乙二醇-二硬脂酸磷脂酰乙醇胺0.2～2份。 

其中，上述的药学上可接受的溶剂的作用为：将羟丙基β-环糊精和槲皮素完全溶解，并达到将槲皮素包合进入羟丙基β-环糊精包合物的内腔的目的。所述溶剂可以是常用的溶解羟丙基β-环糊精和槲皮素的溶剂，如：无水乙醇、乙醚、正丁醇等溶剂中至少一种。 

本发明所要解决的第二个技术问题是提供制备槲皮素羟丙基β-环糊精包和物脂质体的方法，其包括如下步骤：