[发明专利]C-10位脲基取代的青蒿素衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种药用化合物及其制备方法和应用，特别是涉及一类新的青蒿素衍生物及其制备方法和应用。本发明还涉及该类化合物其溶剂化物、光学异构体或多晶型物作为活性成分在制备用于治疗/或预防各类肿瘤疾病和真菌疾病的应用。

背景技术

癌症是一种严重威胁人类生命的疾病，随着对肿瘤发生机制研究的不断深入，有关癌症发生发展的分子机制不断被揭示。

青蒿素是一种从菊科艾属植物黄花蒿的茎叶中提取出来的，含过氧基团的倍半萜内酯，青蒿素及其衍生物如二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等的抗疟作用的疗效和特点已被肯定。近年来的大量研究表明，青蒿素及其衍生物除了具有很好的抗疟疾作用外，还具有抗寄生虫、抗肿瘤、抗真菌、抗病毒、增强免疫等生物活性。杜幼芹等报道青蒿琥酯对小鼠宫颈癌U14细胞具有明显的抑制作用，其中大剂量抑瘤效果明显优于小剂量组。Beekman等对从9种不同组织中培养的60株肿瘤细胞进行检测发现，二氢青蒿素对白血病、黑色素瘤、结肠癌、前列腺癌和乳腺癌细胞株高度敏感，而对非小细胞肺癌、中枢神经系统肿瘤、卵巢癌和肾癌细胞株的活性较低。抗肿瘤作用可能同青蒿素与Fe(Ⅱ)离子反应产生大量的自由基以及烷基化作用有关，不但能够单独作用于肿瘤细胞，而且还能与5-氟尿嘧啶、阿霉素等抗肿瘤药物具有协同抗肿瘤作用。

为进一步探索青蒿素类化合物的潜在的生物活性，本发明提供了一类新型青蒿素10位衍生物的结构、制备方法和用途。

发明内容

本发明的目的是提供一种青蒿素的C-10位脲基取代衍生物及其制备方法和用途，提供一种其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物，还提供一种以该衍生物或其盐为活性成分的药物。

本发明所涉及的化合物结构式如式（I）或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物

                                                 

n=0～7；

R₁，R₂ = 氢原子，氨基，C₁～C₁₀烷基，C₃～C₇环烷基，C₂～C₁₀烯基，C₂～C₁₀炔基，苯基，萘基，5～10元杂芳基；或者R₁，R₂与它所连接的氮原子一起形成的5～10元杂环基，所述的杂环基除了与R₁，R₂相连的氮原子外，可以含有1～4个选自N、O和S的杂原子； R₁，R₂为苯基，萘基，5～10元杂芳基时，所述芳基可以含有1～3个选自N、O和S的杂原子，R₁，R₂可任选1～4个相同或者不同的R₃取代；R₁，R₂相同或不同。

R₃= 氢原子，卤素，羟基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，C₁～C₁₀烷基，C₃～C₇环烷基，芳基，烷氧基，氨基，C₁～C₅烷基硫基，C₁～C₅烷氧基甲酰基，C₁～C₅烷基亚磺酰基，C₁～C₅烷基磺酰基，C₁～C₅烷氧基甲基，C₁～C₅烷氧基乙基，C₁～C₅烷基酰基，氨基甲酰基，N-(C₁-C₅)烷基氨基磺酰基，N, N-二(C₁～C₅)烷基氨基磺酰基，C₁～C₃亚烷基二烷基。

按照本发明，在取代基的定义中：

优选的为H原子，C₁～C₁₀烷基，苯基，萘基，5～10元杂芳基。

更为优选的为H原子，苯基。