[发明专利]一种奥扎格雷合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥扎格雷合成方法。

背景技术

血栓病是人类和动物在存活期间，血管内形成异常的血凝块造成的疾病。血栓的形成包括许多有关因素，如血管壁、血小板、凝血和溶血、血流和血液粘稠度等。血栓病是由许多不同疾病、不同原因引起的一组并发症。由于各种基础疾病的差异、血栓栓塞部位的不同，血栓病的临床表现也各不相同。1、动脉血栓形成见于：(1)冠状动脉硬化性心脏病：当冠状动脉分支或主干形成血栓引起心肌缺血时，可出现心绞痛或心肌梗死；(2)脑动脉血栓形成：可导致一过性脑缺血发作、脑梗死引起偏瘫、意识障碍或视网膜中心动脉闭塞引起双目失明；(4)周围动脉闭塞性疾病：如肠系膜动脉血栓形成及四肢动脉血栓形成，引起肢端疼痛及肢体缺血性坏死等。2、静脉血栓形成见于：(1)血栓性静脉炎；(2)深静脉血栓形成和肺栓塞。3、微循环血栓形成见于：(1)血栓性血小板减少性紫癫；(2)溶血性尿毒症综合征；(3)体外循环血栓形成；(4)其他：如暴发性紫癫和弥散性血管内凝血。

奥扎格雷为血栓烷(TX)合酶抑制剂，能阻碍前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A₂(TXA₂)，促使血小板所衍生的PGH₂转向内皮细胞，内皮细胞用以合成PGI₂，从而改善TXA₂与前列腺素PGI₂的平衡异常。奥扎格雷具有抑制血小板的聚集和扩张血管作用。在临床上，以奥扎格雷为原料制备的奥扎格雷钠主要用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。

奥扎格雷的合成工艺路线有几种，但常用的是将对甲基肉桂酸脂类溴化得到对溴甲基肉桂酸脂类，对溴甲基肉桂酸脂与咪唑反应得到奥扎格雷酯类，水解后得到奥扎格雷，该方法比较成熟，适合工业化生产，但该合成方法存在收率较低等缺陷，因此，研究一种收率较高的合成方法，将能够减少生产成本，降低患者的负担。

发明内容

基于上述原因，申请人在研究奥扎格雷合成工艺过程中，意外的发现，反应时溶剂系统、催化剂系统对合成反应收率有着很大的影响，研究确定了一种新的奥扎格雷原料药的合成方法，该制备方法更加适合工业化生产，对环境影响更小，得率可以达到60％以上，在此基础上，申请人针对奥扎格雷的性质，在多次试验的基础上，研究确定了奥扎格雷纯化的新方法，该方法采用复合溶剂纯化，使奥扎格雷纯度可以达到99.8％以上，单个杂质小于0.1％，总杂质小于0.2％，符合日本药典关于奥扎格雷的质量要求，也符合ICH关于仿制药的要求。

申请人在研究中还发现，奥扎格雷在纯化过程中，使用的不同纯化溶剂，对奥扎格雷的稳定性具有非常大的影响，本发明采用甲醇溶解，加入二氯甲烷，在一定温度下析晶，得到的奥扎格雷，稳定性试验表明，采用该方法得到奥扎格雷，在强光、高温、高湿条件下，奥扎格雷含量几乎没有变化，降解杂质增加没有变化，说明本发明制备方法得到的奥扎格雷稳定性更好，有利于运输和储存，可以作为注射制剂原料使用。

本发明通过下述技术方案实现的。

一种奥扎格雷的制备方法，将对甲基肉桂酸乙酯与NBS反应得到对溴甲基肉桂酸乙酯；对溴甲基肉桂酸乙酯与咪唑反应得到奥扎格雷乙酯；奥扎格雷乙酯水解得到奥扎格雷粗品，经复合溶剂精制得到奥扎格雷。

上述所述的对溴甲基肉桂酸乙酯(中间体1)的制备方法包括但不限于下述：

取对甲基肉桂酸乙酯、NBS、偶氮二异丁腈、和乙腈，加热回流反应，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯。

上述所述的奥扎格雷乙酯(中间体2)的制备方法包括但不限于下述：

取对溴甲基肉桂酸乙酯，咪唑，无水碳酸钾，碘化钾和丙酮混合完全，混合物加热回流14-18小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷乙酯。

上述所述奥扎格雷的制备方法包括但不限于下述：

取奥扎格雷乙酯，加入浓度为20％-40％氢氧化钠水溶液，搅拌，50-70℃反应0.5-1.5小时，冷却至室温，水相用乙酸乙酯洗涤后，用盐酸中和至pH＝5，析出固体，过滤，得到固体，固体再用甲醇于加热回流下溶解后再加入二氯甲烷，该溶液缓慢冷却至35-45℃析晶，过滤，干燥得到奥扎格雷。

上述所述的奥扎格雷为原料制备成盐，包括但不限于奥扎格雷钠或盐酸奥扎格雷。