[发明专利]盐酸乐卡地平的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸乐卡地平的制备方法，其包括步骤：

（1）使2，N-二甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-1-氨基-2-丙醇与2，2，6-三甲基-4H-1，3-二噁烷-4-酮反应，生成1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）；

（2）将步骤（1）获得的1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）溶于异丙醇，再加入氨水，进行反应获得3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯（化合物3）；

（3）将间硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯溶于异丙醇中，再加入哌啶和乙酸后将反应液搅拌混合，进行反应得到2-（3-硝基苯亚甲基）-3-氧代丁酸甲酯（化合物2）；和

（4）将步骤（2）获得的3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯（化合物3）溶于异丙醇中，再加入2-（3-硝基苯亚甲基）-3-氧代丁酸甲酯（化合物2）和乙酸胺，进行反应获得1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]1，1-二甲基乙基酯盐酸盐（化合物1）。

2.根据权利要求1所述的盐酸乐卡地平的制备方法，进一步包括步骤：

（5）对步骤（4）中析出的固体进行过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，将固体真空干燥，获得盐酸乐卡地平粗品。

3.根据权利要求1所述的盐酸乐卡地平的制备方法，进一步包括步骤：

（6）将盐酸乐卡地平粗品溶于有机溶剂中，加热搅拌至固体完全溶解，然后冷却析出固体，过滤，洗涤滤饼，真空干燥，获得盐酸乐卡地平精制品。

4.根据权利要求3所述的盐酸乐卡地平的制备方法，所述步骤（6）为：

（6）将盐酸乐卡地平粗品加入无水乙醇或95%v/v乙醇中，搅拌下加热至60-80℃，完全溶解固体，保持1h，然后冷却至20-30℃，缓慢搅拌12-72h后，析出固体，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后，得到黄色固体，真空干燥12-36h，获得晶形Ⅱ的盐酸乐卡地平精制品。

5.根据权利要求3所述的盐酸乐卡地平的制备方法，所述步骤（6）为：

（6）将盐酸乐卡地平粗品加入乙酸乙酯或乙腈中，搅拌下加热至60-80℃，完全溶解固体，保持1h，然后冷却至20-30℃，缓慢搅拌12-72h后，析出固体，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后，得到黄色固体，真空干燥12-36h，获得多晶形的盐酸乐卡地平精制品。

6.根据权利要求1所述的盐酸乐卡地平的制备方法，所述步骤（1）进一步包括：

使2，N-二甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-1-氨基-2-丙醇和甲苯在室温下搅拌成一相，然后加热至75-90℃，再加入对甲苯磺酸，然后缓慢滴加2，2，6-三甲基-4H-1，3-二噁烷-4-酮，使反应温度升至100-120℃，保持3-5h，反应结束后冷却至25-35℃，有机层依次用2%w/w NaOH溶液、水和食盐水洗涤，分出甲苯层后，减压蒸馏得到1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）。

7.根据权利要求1所述的盐酸乐卡地平的制备方法，所述步骤（2）进一步包括：

将步骤（1）获得的1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）溶于异丙醇，再加入氨水，加热至40-60℃，搅拌12-24h，减压蒸馏溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取，有机层旋转蒸发得到3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯（化合物3）。

8.根据权利要求1所述的盐酸乐卡地平的制备方法，所述步骤（3）进一步包括：

将间硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯溶于异丙醇中，再加入哌啶和乙酸后将反应液搅拌混合，反应液加热至45-60℃，并保持此温度2-4h，反应结束后，冷却至20-30℃，析出白色固体，过滤，将滤饼30-50℃真空干燥得到固体的2-（3-硝基苯亚甲基）-3-氧代丁酸甲酯（化合物2）。