[发明专利]盐酸乐卡地平的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸乐卡地平的制备方法。 

背景技术

乐卡地平的化学名为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]1，1-二甲基乙基酯，是一种新型的1，4-二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，它的作用机制与其他同类药物相似，可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙通道的Ca2+离子内流，扩张外周血管而降低血压。乐卡地平主要用于高血压的治疗，具有药效持久、血管选择性高、强亲脂性、不良反应少的特点。乐卡地平的化学结构式如下： 。 

目前乐卡地平的制备方法主要有以下两种路线。 

路线1为美国专利No. 4705797中公开的合成方法，以N-甲基-3，3-二苯基丙胺作为起始原料，与1-氯-2-甲基-2-丙醇在二甲苯中反应得到侧链醇，然后与二乙烯酮酯化反应，后与间硝基苯甲醛缩合，缩合产物和氨基巴豆酸甲酯环合得到乐卡地平。 

路线2是对上述方法的改进（参见，WO96/35668A）。在惰性溶剂二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，以氯化亚砜对母核DHPCOOH进行氯化后，在同样的反应条件下与侧链醇反应得到乐卡地平无水盐酸盐，在无水乙醇中重结晶。 

路线1的缺点在于反应物二乙烯酮有毒性、不易运输、制取设备复杂，路线的几乎每一步都需要采用柱层析分离等难以工业化的步骤，最后一步的环合副产物多，整条路线的收率仅23%。而路线2中，侧链醇与母核的对接比较费时，且产率不高，整个路线的收率为78%。 

 因此，需要一种新的乐卡地平的制备方法，以解决现有合成方法中的上述问题。 

发明内容

 本发明提供了一种盐酸乐卡地平的制备方法，该方法的合成路线如下： 

。

 上式中的各个化合物如下： 

化合物4：1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯；

化合物3：3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯;

化合物2：2-（3-硝基苯亚甲基）-3-氧代丁酸甲酯，又名2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯；

化合物1：1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]1，1-二甲基乙基酯盐酸盐，即，盐酸乐卡地平。

 在本发明的一个实施方式中，提供了一种盐酸乐卡地平的制备方法，其包括步骤： 

（1）使2，N-二甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-1-氨基-2-丙醇与2，2，6-三甲基-4H-1，3-二噁烷-4-酮反应，生成1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）；

（2）将步骤（1）获得的1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）溶于异丙醇，再加入氨水，进行反应获得3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯（化合物3）；

（3）将间硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯溶于异丙醇中，再加入哌啶和乙酸后将反应液搅拌混合，进行反应得到2-（3-硝基苯亚甲基）-3-氧代丁酸甲酯（化合物2）；

（4）将步骤（2）获得的3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯（化合物3）溶于异丙醇中，再加入2-（3-硝基苯亚甲基）-3-氧代丁酸甲酯（化合物2）和乙酸胺，进行反应获得1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]1，1-二甲基乙基酯盐酸盐（化合物1）。

 在进一步的实施方式中，所述盐酸乐卡地平的制备方法进一步包括步骤： 

（5）对步骤（4）中析出的固体进行过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，将固体真空干燥，获得盐酸乐卡地平粗品。

 在进一步的实施方式中，所述盐酸乐卡地平的制备方法进一步包括步骤： 

（6）将盐酸乐卡地平粗品溶于有机溶剂中，加热搅拌至固体完全溶解，然后冷却析出固体，过滤，洗涤滤饼，真空干燥，获得盐酸乐卡地平精制品。

 进一步的，所述步骤（6）为：