[发明专利]以氨水为氮源合成不对称仲胺及其衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成化学领域，涉及合成仲胺类化合物的方法，具体涉及一种以氨水为氮源合成不对称仲胺及其衍生物的方法。 

背景技术

胺类化合物及其衍生物广泛存在于自然界的各种生物活性天然产物中，如蛋白质、生物碱、激素等。胺基不仅是大部分现代药物的关键活性基团，同时也是有机合成化学中一类非常重要的中间体和配体。 

仲胺尤其是不对称仲胺所具有的独特性质，使其在现代药物化学和有机合成领域中占据了很重要的地位，被广泛应用于合成生物大分子、药物中间体、手性化合物及染料等。仲胺本身极性大，处理困难，容易氧化，其合成方法的研究一直是化学家关注的热点之一。目前，常见的仲胺合成方法主要分成两大类：N-烷基化反应和醛酮的还原胺化。 

N-烷基化反应即伯胺的直接烷基化是合成仲胺最普遍与最直接的方法。此方法通常用过量的伯胺与卤代烃或其它替代基团在碱的作用下反应生成仲胺。但由于这类反应最终难以避免会得到一个由伯胺、仲胺、叔胺和季铵盐组成的混合物，使目标产物产率降低。如要减少副反应的发生，则伯胺需要大大过量；反应完成后亦会残留大量未反应的原料伯胺，需要额外对其进行分离。这些缺点使得此类反应的应用价值不高。Jung等[Salvatore，R.N；Nagle，A.S.；Jung，K.W.Cesium Effect：High Chemoselectivity in Direct N-Alkylation of Amines.J.Org.Chem.2002，67，674-683]报道了以DMF为溶剂，在 分子筛存在下，氢氧化铯能有效地促进等当量的伯胺与溴代烃直接发生烷基化反应，室温下高产率生成仲胺，而无需使用过量伯胺。 

醛酮的还原胺化是使用还原剂对特定的含氮官能团进行完全的还原。通常采用的方法是令伯胺与醛酮先形成亚胺或亚胺离子中间体，再使用适当的还原剂原位还原得到仲胺，或者在适当的还原剂的存在下醛酮与伯胺直接进行反应得到仲胺。 

还原可采用催化氢化法或使用氢化试剂如硼氢化合物等。催化氢化法通常采用兰尼镍或Pt/C作为催化剂，在氢源的存在下直接氢化醛酮与伯胺的反应生成仲胺化合物。如Simion等[Simion，C.；Simiona，A.M.；Arimura，T.；Miyazawa，T.；Tashirob，M.Convenient Direct Reductive Amination of Carbonyl Compounds in a Completely Aqueous Media.Lett.Org.Chem.2010，7，388-391]报道了在单质铝的存在下以Pt/C为催化剂，水为氢源，醛酮与伯胺直接反应生成仲胺的反应。又如Nugent等[Nugent，T.C.；Wakchaure，V.N.；Ghosh，A.K.；Mohanty，R.R.Evolution  of Titanium(IV)Alkoxides and Raney Nickel for Asymmetric Reductive Amination of Prochiral Aliphatic Ketones.Org.Lett.2005，7，4967-4970]报道了在Ti(OⁱPr)₄的存在下，不对称烷基酮与(R)-1-甲基苄胺反应，兰尼镍催化氢化产生立体选择性非常高的仲胺，亦可进一步以Pt/C为催化剂催化氢解生成旋光性比较好的伯胺。