[发明专利]制备多取代异喹啉及其类似物的方法

说明书

技术领域

本发明属于精细化工产品催化合成领域，涉及一种制备多取代异喹啉型芳环并吡啶衍生物的方法。

背景技术

异喹啉的衍生物广泛存在于自然界中，是已知的生物碱中最大的一类。许多天然异喹啉生物碱由于突出的生物活性而被用作药物，比如从罂粟中分离出来的罂粟碱是一种重要的解痉药。很多具有生物活性的较复杂的生物碱，如吗啡烷类、原小檗碱类和阿朴菲类等也都是由异喹啉骨架衍生出来的(Eicher，T.；Hauptmann，S.；Speicher，A.，The Chemistry of Heterocycles：Structure，Reactions，Syntheses，and Applications.Wiley-Blackwell：2003.)。

作为一个医药化学中的优势结构，异喹啉也成为现代的药物开发中广泛使用的构筑单元。例如，某些3，4-二苯基取代的异喹啉衍生物能有效地抑制胸腺癌细胞的增殖(Croisy-Delcey，M.et al.Bioorg.Med.Chem.2000，8，2629)，某些1，3-二取代的异喹啉衍生物具有抗疟活性(Micale，N.et al.Bioorg.Med.Chem.2009，17，6505)。此外，异喹啉衍生物还是生物体内一些受体的激动剂(Reux，B.et al.Bioorg.Med.Chem.2009，17，4441)或抑制剂(Wang，Y.X.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2011，21，5787)，并也被用作RNA聚合酶的抑制剂而起到抗病毒作用(Hendricks，R.T.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2009，19，410)。异喹啉上的N原子具有优良的配位能力，这使得异喹啉衍生物也被广泛用作配体。例如，一些铱的异喹啉配合物由于具有突出的光电性质而被用于制造有机发光二极管(Su，Y.J.et al.Adv.Mater.2003，15，884)。得益于异喹啉的刚性共平面结构，异喹啉也是联萘型手性配体的常用构筑单元(Clayden，J.et al.J.Am.Chem.Soc.2009，131，5331)。值得注意的是，无论是作为药物分子还是配体，异喹啉上取代基的变化都对其性质有重要的影响，其药效或配位性能都可以通过取代基的变化而便捷地调控。除了取代基可以调控外，骨架结构的变化，尤其是杂原子的引入也常常用于性质的调控。很多异喹啉的结构类似物，包括很多杂环并吡啶化合物，如β-咔波啉和γ-咔波啉也都具有突出的生理活性。

由于异喹啉上述突出的性质和广泛的应用，它的合成技术一直就受到有机合成化学家的关注。从19世纪末开始，多种利用缩合环化反应合成异喹啉的方法被开发出来，它们中有些已成为人名反应(Kürti，L.；Czakó，B.，Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis：Background and Detailed Mechanisms.Elsevier Academic Press：2005.)。比如Bischler-Napieralski反应，是利用2-芳基乙胺与酰氯或酸酐反应生成酰胺，进而在P₂O₅等脱水剂作用下环化生成3，4-二氢异喹啉，然后在Pd/C等条件下脱氢生成异喹啉。Pictet-Gams改进法则利用带羟基的底物脱两分子水而成环。类似的Pictet-Spengler反应则利用亚胺作为底物环化成四氢异喹啉，而Pomeranz-Fritsch反应则用带亚胺和缩醛双官能团的底物成环。这些传统的方法虽然应用的时间较长，但它们往往需要强酸性条件，对环境污染较大，不符合绿色化学和可持续发展的需求；并且这些方法对底物的适用性较窄，能合成的异喹啉往往只能在少数位点上带某些特定的取代基，不能满足现代药物开发中构建多样化分子库的需求。从20世纪末开始，Larock等(Zeni，G.；Larock，R.C.Chem.Rev.2006，106，4644)发展了一系列基于2-炔基苯甲醛参与的串联反应来构建异喹啉等杂环的方法，然而这些方法需要使用卤代苯和端炔预先合成相应的底物，其适用性仍旧受到了限制。此外，这些方法的反应原子经济性较低，而且都会产生大量的含卤素副产物，对环境不友好。