[发明专利]抗结核药物复方制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是有关抗结核药及其制各工艺的发明，一种抗结核药物复方制剂及其制备方法。

背景技术

结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病，可侵及许多脏器，以肺部受累形成肺结核最为常见，结核病既是一种古老的疾病，又是目前全世界所面临的一个紧迫的公共卫生和社会问题。二十世纪九十年代以后，全球结核病的发病率迅速回升。国际防痨协会和世界卫生组织将利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、链霉素和氨硫脲这六种药物列为重要的一线抗结核药物。其中链霉素一般为注射用。氨硫脲在我国因毒性大，病人耐受性差而早已被淘汰。

利福平为一广谱抗生素，对大多数革兰氏阳性菌和许多革兰氏阴性菌均有明显抗菌作用，高浓度时对衣原体与病毒也有作用。体内外实验证明利福平对结核杆菌与非典型的分枝杆菌及麻风分枝杆菌均有效。本品对繁殖期结核杆菌作用最强，对静止期的结核杆菌也有杀菌作用，但所需浓度比繁殖期细菌约高10倍。利福平口服吸收迅速完全，分布于全身各组织，其生物利用度可达90％～95％，口服常用剂量后，于1～2h达血药浓度高峰，血浆t_1/2约为3.5～8h，血浆蛋白结合率为89％。本品能渗入各种机体组织与体液(包括脑脊液)中。药物在肝中经肝药酶代谢，主要代谢物仍具有抗菌活性。体内药物多自胆汁排泄，约18％～30％由尿排泄，60％～65％经粪便排泄。存在“肝肠循环”，故能在体内维持较高浓度。本品有肝酶诱导作用，反复用药用后，药物代谢(包括首过效应)加强，约在2w后，t_1/2缩短为2h。利福平是一线抗结核药，对各种类型的肺结核，包括初治和复治病例，均有良好效果，但需与其它1～2种抗结核药合用，以提高疗效、延缓耐药菌株产生、缩短疗程、减少药量及减轻不良反应。它与异烟肼合用是最有效的初治药物。对复治者由于结核菌已对若干老一线药预先耐药，所以常以利福平与盐酸乙胺丁醇对吡嗪酰胺等合用。

异烟肼对结核分枝杆菌有高度选择性的抗菌作用，而对其它细菌无作用。本品仅对生长旺盛的结核杆菌有杀菌作用，对静止期结核杆菌仅有抑菌作用。异烟肼易渗入吞噬细胞，能杀灭细胞内的结核杆菌。因此，异烟肼是能杀灭细胞内、外结核杆菌的全效杀菌剂。异烟肼能分布于全身各组织细胞与体液中，还能透入细胞内及干酪病灶中，这是该药的重要特性。异烟肼口服吸收快而完全，生物利用度达90％，服后1～2h血清药物浓度可达高峰，平均半衰期为6h。异烟肼是一线抗结核药，是最安全而有效的抗结核药，适用于全身各部位各种类型的结核病，对渗出性病灶疗效最佳。异烟肼治疗应用必须与其它一线药合用以避免或延缓耐药性产生。

吡嗪酰胺仅对人型结核杆菌有抑制或杀灭作用，对结核杆菌的抗菌活性在体内外有较大差异，体外抗菌作用很弱，受pH值的影响很大，细胞内环境为酸性，其抗菌作用增强，抑制结核杆菌所需浓度仅为细胞外所需浓度的1/10，是半效杀菌药。在吞噬细胞的结核杆菌由于缺氧和pH值低而代谢缓慢，多数杀菌药物难以起到作用，但吡嗪酰胺对此类顽固菌最为有效。吡嗪酰胺的这一特点对缩短疗程和减少远期复发起着至关重要的作用。吡嗪酰胺口服吸收快，2h达血药浓度高峰，t_1/2为9～10h，血浆蛋白给合率约为50％。本品能广泛分布至全身各组织中，特别在肝、肺、脑脊液中浓度较高，几乎与血药浓度相近。本品经肾小球滤过排出，单次给药后，24h内排出口服量的70％，4％～14％为原形，30％～41％为代谢物，多以吡嗪酸的形式排出。吡嗪酰胺原来仅作为二线药物谨慎使用。二十世纪七十年代后，对比嗪酰胺的评价极大提高。现被公认为是一线抗结核药，是短程化疗中不可缺少的重要药物。因此吡嗪酰胺主要用于对异烟肼、链霉素、对氨基水杨酸钠耐药或不能耐受其它抗结核药的复治病例。目前在短程化疗的三联或四联强化期给药方案中，吡嗪酰胺已成为基本药物之一。