[发明专利]普拉格雷盐的晶形

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请要求2010年4月8日提交的美国临时专利申请序号Nos. 61/322,165；2010年4月22日提交的61/326,882；2010年5月27日提交的61/348,914；和2010年6月16日提交的61/355,304的权益，它们经此引用并入本文。

发明领域

本发明涉及普拉格雷盐（Prasugrel salts）；其固态形式；其制备及其药物组合物。

发明背景

普拉格雷（式I）[CAS号：150322-43-3]的化学名为5-(2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]-吡啶-2-基乙酸酯。

普拉格雷是来自噻吩并吡啶类ADP（二磷酸腺苷）受体抑制剂的血小板聚集抑制剂。这些抑制剂通过不可逆结合到P2Y₁₂受体上来降低血小板的聚集或凝结（clumping）。

在美国专利No. 5,288,726、美国专利No. 6,693,115、WO 2007/114526、WO2008/000418、WO2009/062044、CN101255169、WO2010/015144、WO2009/066326、WO2009/098142、WO 2009/129983、WO 2009/130289、CN 10/899056、GB 2469883、WO 2010/070677、WO 2010/111951、WO 2010/094471和WO 2011/004392中描述了若干固态形式的普拉格雷及其盐。

多晶型现象——不同晶形的存在——是一些分子和分子络合物的性质。单分子或分子络合物，如普拉格雷盐酸盐、普拉格雷氢溴酸盐、普拉格雷磷酸盐、普拉格雷硫酸氢盐或普拉格雷硝酸盐可产生具有不同晶体结构和物理性质，如熔点、热行为（例如通过热解重量分析－“TGA”或差示扫描量热法－“DSC”测得）、x-射线衍射图，例如粉末x-射线衍射（PXRD）、红外吸收指纹（IR）和固态NMR谱的各种多晶型物。一种或多种这些技术可用于识别化合物的不同多晶型物。

发现药品的新的多晶型物和溶剂合物可提供具有合意加工性质，如易操作性、易加工性、储存稳定性、易提纯性或作为有利于转化成其它多晶型物的合意中间晶形的材料。可药用化合物或其盐的新多晶型物和溶剂合物还可提供改进药品的性能特征的机会。这还有助于扩大配方科学家可用于配方优化的材料清单，例如通过提供具有不同性质，例如更好的加工或操作特性、改进的溶出状况或改进的贮存寿命的产品。至少出于这些原因，本领域中需要普拉格雷盐酸盐、普拉格雷氢溴酸盐、普拉格雷磷酸盐、普拉格雷硫酸氢盐和普拉格雷硝酸盐的新的多晶型物。

本发明提供普拉格雷磷酸盐、普拉格雷硝酸盐；普拉格雷盐酸盐、普拉格雷氢溴酸盐、普拉格雷磷酸盐、普拉格雷硫酸氢盐和普拉格雷硝酸盐的固态物理性质。

发明概述

根据一个实施方案，本发明包括普拉格雷硝酸盐和普拉格雷磷酸盐。

在另一实施方案中，本发明包括普拉格雷盐酸盐、普拉格雷氢溴酸盐、普拉格雷磷酸盐、普拉格雷硫酸氢盐和普拉格雷硝酸盐的晶形。

在另一实施方案中，本发明包括包含任何上述盐和晶形和至少一种可药用赋形剂的药物组合物。

在另一实施方案中，本发明提供任何上述盐和晶形用于制备制剂的用途。

在另一实施方案中，本发明包括任何上述盐和晶形用于制备普拉格雷盐酸盐的用途。

在另一实施方案中，本发明提供任何上述药物组合物用于降低血小板聚集（“凝结”）的用途。

附图简述

图1显示结晶普拉格雷盐酸盐硝基甲烷溶剂合物的X-射线粉末衍射图。

图2显示结晶普拉格雷盐酸盐晶形F的X-射线粉末衍射图。

图3显示结晶普拉格雷硝酸盐的X-射线粉末衍射图。

图4显示结晶普拉格雷氢溴酸盐晶形II的X-射线粉末衍射图。

图5显示结晶普拉格雷氢溴酸盐晶形III的X-射线粉末衍射图。

图6显示结晶普拉格雷氢溴酸盐晶形I的X-射线粉末衍射图。

图7显示结晶普拉格雷氢溴酸盐晶形IV的X-射线粉末衍射图。

图8显示结晶普拉格雷氢溴酸盐晶形V的X-射线粉末衍射图。

图9显示结晶普拉格雷氢溴酸盐晶形VI的X-射线粉末衍射图。

图10显示结晶普拉格雷氢溴酸盐晶形VII的X-射线粉末衍射图。