[发明专利]制造二苯甲酮衍生物的新方法

说明书

本发明涉及制造特定的二苯甲酮及其衍生物的方法，其可以是合成进一步化合物的有用的中间体，所述进一步化合物尤其是药物（例如含有烯烃），例如雌激素受体调节剂，如（也称为或Z-2-[4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇）。

国际专利申请WO 99/42427和WO 96/07402描述了特定的衍生的四取代烯烃的合成，前者描述了E-2-[4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇的制备，其中合成开始于四取代的烯烃前体E-4-(4-羟基-1,2-二苯基-丁-1-烯基)-苯酚。在两篇文献中均未公开任何形成四取代烯烃的反应。但是，在引用的文献美国专利申请US 4,996,225中，描述了通过2,2,3-三取代四氢呋喃的消除反应生成四取代的烯烃。

在有机化学的一般领域，麦克默里（McMurry）反应是已知的，并且包括各自含有羰基部分的两种化合物的偶联反应以形成烯烃（其可以是四取代的）。该反应是需要使用氯化钛和还原剂的还原性偶联，并且已知在适用范围和多功能性方面受限。

麦克默里反应可以使用二苯甲酮原材料，其几种是已知且可商购的。某些其它取代的/衍生的二苯甲酮可能需要制备。

欧洲专利申请EP 0072475公开了（参见例如实施例4）通过用碳酸亚乙酯对4-羟基二苯甲酮进行的烷基化反应来合成各种二苯甲酮化合物，包括4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酮。此类反应在四丁基溴化铵（作为催化剂）的存在下进行，其中该反应在作为溶剂的二甲基甲酰胺的存在下，在稀释的反应条件下进行。

捷克专利CS 196471公开了特定的二苯甲酮的合成，其包括1-羧基-2-苯氧基乙烷的苯环上的弗瑞德-克来福特（Friedel-Crafts）酰基化反应。该文献中没有公开羟基部分的烷基化，该羟基部分悬垂在已经生成的二苯甲酮上。

美国专利申请US 2,831,768和US 2,182,786各自描述了通过用乙撑氯醇（2-氯乙醇）对4-羟基二苯甲酮进行的烷基化来制备4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酮，该反应在氢氧化钠水溶液或氢氧化钠乙醇水溶液的存在下发生。并未公开用不同的烷基化剂的相应反应。

国际专利申请WO 01/60775描述了使用碳酸亚乙酯和催化剂（如金属卤化物）的烷基化反应。但是，该文献没有公开在4-羟基二苯甲酮上的相应反应。此外，其涉及连续反应，其中被引入的2-羟基乙氧基侧链进一步在游离羟基位置处被烷基化。

最后，欧洲专利申请EP 0425974和美国专利申请US 5,118,859公开了使用碳酸亚乙酯对特定的羟基部分进行的烷基化。

本说明书中对显然已在先公开的文献的列举或讨论不一定被看作是承认该文献是现有技术或公知常识的一部分。

在本发明的第一方面，提供了制备式I的化合物的方法，

其中：

X代表卤素或-OH；

R¹代表H或任选地被一个或多个-OH基团取代的C_1-6烷基；

R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^2e、R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e各自独立地代表H或-OH；

所述方法包括式II的化合物，

其中R¹和R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e如上文所定义，与式III的化合物的反应，

其中X和R^2a、R^2b、R^2c、R^2d和R^2e如上文所定义，

该方法在下文中称为“本发明的方法”。进一步地，由本发明的方法制备的式I的化合物在下文中称为本发明的化合物。

本发明的方法可以使用式II和III的化合物的盐、溶剂化物或受保护的衍生物进行。可以由此制得的式I的化合物可以或不以其（例如相应的）盐或溶剂化物、或受保护的衍生物的形式制得。在本发明进一步的实施方案中，如果以并非盐的形式获得式I的化合物，则其可以根据需要转化为适当的（例如药学上可接受的）盐。