[发明专利]具有PGDS抑制作用的哌嗪化合物

说明书

技术领域

本发明涉及哌嗪化合物或其盐，以及含有所述哌嗪化合物或其盐作为活性成分的药物组合物，并具体地涉及由于其造血型前列腺素D合酶抑制作用而用于预防和/或治疗过敏性疾病、炎症性疾病等的试剂。

背景技术

前列腺素D2(PGD2)为炎性介质，其由抗原和免疫球蛋白E的复合体结合而激活的肥大细胞大量产生和释放(非专利文献1)，并认为其在解释引起过敏性反应中发挥重要作用。在哮喘患者的支气管肺泡灌洗液中检测到高浓度的PGD2(非专利文献2)，并有报道称与健康人相比哮喘患者因吸入PGD2而确认有气道收缩(非专利文献3)。

另一方面，产生PGD2的合酶被称为前列腺素D合酶（PGDS）。已知前列腺素D合酶存在造血型酶和脂质运载蛋白型(lipocalin-type)酶这两种。PGD2作为以过敏症为代表的各种疾病的发病和恶化因子而发挥作用、与生物体内调节机制相关，因此被认为改善其产生异常作为针对各种疾病的药品极为有效。

人造血型前列腺素D合酶(H-PGDS)主要分布于胎盘、肺、胎儿肝脏、淋巴结、脑、心脏、胸腺、骨髓和脾。此外，有报道称它们在脑内的小胶质细胞、骨髓巨核细胞、皮肤的朗格汉氏细胞、肝脏中的库普弗细胞、巨噬细胞、树突状细胞等很多抗原呈递细胞、肥大细胞和Th2细胞中以细胞水平表达。

鉴于H-PGDS在过敏性鼻炎患者的鼻粘膜下或慢性鼻窦炎患者的鼻息肉中、肥大细胞或炎性细胞中高度表达等，认为由H-PGDS产生的PGD2在诸如哮喘、鼻窦炎、皮炎和慢性阻塞性肺病等的过敏性疾病的发病和恶化中发挥重要作用(非专利文献4)。此外，在通常不发生H-PGDS表达的骨骼肌的坏死部分中证实H-PGDS表达(非专利文献5)。由于该原因，表明由造血型酶产生的PGD2也与伴随组织损伤的疾病相关，例如肌营养不良症、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、溃疡性结肠炎、类风湿关节炎和慢性阻塞性动脉疾病等。

因此，能够期望H-PGDS抑制剂成为作为对预防和/或治疗诸如与由造血型酶产生的PGD2或其代谢物相关的过敏性疾病或炎症性疾病、进而肌肉坏死、外伤性脑损伤等疾病的试剂有用的药物。

有一些报道是关于H-PGDS抑制剂的提供(例如，专利文献1和2)，并且也公开了具有与本发明化合物相似结构的H-PGDS抑制剂（专利文献3）。此外，关于哌嗪化合物，已经广泛研究其作为H-PGDS抑制剂之外的对药物等有用的化合物。

专利文献4中，作为刺猬信号(hedgehog signaling)抑制剂，公开了具有呋喃基羰基哌嗪结构的哌嗪化合物。

专利文献5（国际公开WO99/007672号公报）中，作为与钾通道相互作用的化合物公开了宽范围的哌嗪化合物。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开WO2007-007778号公报

专利文献2：国际公开WO2007-041634号公报

专利文献3：国际公开WO2008-122787号公报

专利文献4：国际公开WO2007-054623号公报

专利文献5：国际公开WO99/007672号公报

非专利文献

非专利文献1：J.Immumol.,129,1627-1631(1982)

非专利文献2：N.Eng.J.Med.,315,800-804(1986)

非专利文献3：N.Eng.J.Med.,311,209-213(1984)

非专利文献4：Arch.Otolaryngol Head Neck Surg.,133,693-700(2007)

非专利文献5：Acta Neuropathol,104,377-384(2002)

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的主要课题在于提供在低剂量下对前列腺素D合酶、特别是H-PGDS表现出高抑制效果的新型化合物。

此外，本发明的另一从属课题，基于H-PGDS抑制作用，提供对预防和/或治疗来自该酶的PGD2或其代谢物介导的疾病有效、且副作用少、安全性高的药物。

解决问题的手段

本发明人等对具有H-PGDS抑制作用的化合物进行深入研究，结果发现由下述通式(I)表示的新型哌嗪化合物对H-PGDS具有极其优异的抑制作用，经过进一步地研究，最终完成本发明。

本发明提供以下的哌嗪化合物、药物组合物、前列腺素D合酶抑制剂、以及用于预防或治疗与前列腺素D2或其代谢物相关的疾病的试剂。