[发明专利](E)-羟基亚氨基苯基乙酸衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及(E)-羟基亚氨基苯基乙酸衍生物的制备方法。

背景技术

已知肟衍生物具有葡萄糖激酶(GK)活化作用，作为糖尿病或网膜症、肾病、神经症、缺血性心脏病或动脉硬化等糖尿病的慢性并发症以及肥胖的治疗药和/或预防药有效(专利文献1)。

专利文献1中公开了：使用(E)-羟基亚氨基苯基乙酸衍生物(专利文献1的式IV所示化合物：

[化学式1]

(式中，R¹表示氢等，R²表示烷基磺酰基等，Z²表示烷基等，A表示芳基等))作为制备中间体的肟衍生物的制备方法。但是，由于是以几何异构体的混合物的形式得到羟基亚氨基苯基乙酸衍生物，因此使用三氟乙酸(TFA)作为溶剂使其异构化，再进行提取，之后经过重结晶来制备(E)-羟基亚氨基苯基乙酸衍生物(专利文献1的实施例1)，人们希望开发步骤少、安全的(E)-羟基亚氨基苯基乙酸衍生物的制备方法。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2008-189659号公报。

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的目的在于：提供羟基亚氨基苯基乙酸衍生物的步骤少、廉价且高收率的工业制备方法。

解决课题的方法

本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现了有效率的几何异构选择性的制备方法，从而完成了本发明。

即，本发明如下。

(1) 式(E)-I所示化合物的制备方法，其特征在于：使式(Z)-I所示化合物在溶剂中、在酸共存下异构化，析出式(E)-I所示化合物的晶体。

式(Z)-I：

[化学式2]

(式中，R表示羧酸的保护基；

R¹表示氢原子或卤原子；

R²表示卤原子、环烷基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的非芳族杂环硫基、取代或未取代的非芳族杂环磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、烯氧基、取代或未取代的烷氧基、或取代或未取代的杂芳硫基。)

式(E)-I：

[化学式3]

(式中，各符号同上。)。

(2) 式(E)-I所示化合物的制备方法，该方法包括下述步骤：

[化学式4]

(式中，各符号同上。)

(步骤a) 使式II所示化合物与羟胺或其盐反应的步骤；

(步骤b) 使式(Z)-I所示化合物在溶剂中、在酸共存下异构化，析出式(E)-I所示化合物的晶体的步骤：

式(Z)-I：

[化学式5]

(式中，各符号同上。)；以及

(步骤c) 过滤式(E)-I所示化合物的晶体的步骤。

(3) (1)或(2)中任一项所述的方法，其中，溶剂为醇系溶剂或醇系溶剂与水的混合溶剂。

(4) 式VIII所示化合物或其药理上可接受的盐的制备方法，该方法包括下述阶段：

[化学式6]

(这里，Q表示环烷基、杂环基、烷基或链烯基；

R³和R⁴独立表示：氢原子、烷氧基、取代或未取代的杂环基、烷氧基烷氧基、取代或未取代的环烷基、氰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的氨基甲酰基、羟基、烷酰基、烷硫基、烷氧基羰基、取代或未取代的芳氧基、卤原子、氧代、或者取代或未取代的芳基羰氧基；

环T表示杂芳基或非芳族杂环基；

R⁵表示氢原子、甲酰基、卤原子、氧代、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的烷硫基、氰基、取代或未取代的非芳族杂环磺酰基、硝基、取代或未取代的环烷基、烷氧基羰基、链烯基、烷基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的杂芳硫基、取代或未取代的氨基、羧基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的非芳族杂环羰基、取代或未取代的非芳族杂环氧基、取代或未取代的非芳族杂环基、取代或未取代的非芳族杂环硫基、取代或未取代的环烷基氧基、烷酰基、或者取代或未取代的烷基；

R⁶表示氢原子、取代或未取代的烷基、卤原子或羧基；