[发明专利]头孢菌素衍生物的制造方法

权利要求书

1.一种下述通式（4a）所示的头孢菌素衍生物或其碱金属盐的制造方法，其特征在于，包括：

第一工序，使下述式（1）所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐的水溶液，与依据JIS K-1474测得的碘吸附性能为1200mg/g以上且亚甲基蓝吸附性能为250ml/g以上的活性炭接触，得到提高了下述式（2）所示的7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐的含有率的、式（1）所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐；和

第二工序，然后，使所述第一工序中得到的提高了通式（2）所示的7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐的含有率的、式（1）所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐，与下述通式（3）所示的化合物进行反应，

式中，R¹表示烷基，X表示活性酯基。

2.如权利要求1所述的制造方法，其特征在于：

所述活性酯基为下述通式（5）所示的苯并噻唑基-2-硫基。

3.如权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于：

用无机酸对所述式（1）所示的化合物进行处理而形成无机酸盐，使含有该无机酸盐的低pH区域的所述水溶液与所述活性炭接触。

4.如权利要求3所述的制造方法，其特征在于：

所述无机酸盐为盐酸。

5.如权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其特征在于：

将用所述活性炭处理后的处理液的pH调节至3.8～4.8，使式（2）所示的化合物的晶体沉淀。

6.如权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其特征在于：

所述式（1）所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐的水溶液是通过如下操作得到的：将下述通式（6）所示的7-取代酰基氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的盐供于酶反应进行7位酰胺键的去保护反应，得到含有作为该去保护反应的副产物的苯乙酸或其衍生物的所述通式（1）所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的水溶液，然后进行下述（A）或（B）中的任一处理工序，

（A）萃取处理的工序，使用有机溶剂对得到的所述式（1）所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的水溶液进行所述苯乙酸或其衍生物的萃取处理，

（B）晶析处理的工序，使该7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐从得到的所述式（1）所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐的水溶液中析出，

式中，R³表示苄基、苯氧基甲基，M表示一价的阳离子。

7.一种下述通式（4b）所示的头孢菌素衍生物或其碱金属盐的制造方法，其特征在于：

还具有第三工序，在碘化钠的存在下，使通过权利要求1～6中任一项所述的方法得到的所述通式（4a）所示的头孢菌素衍生物或其碱金属盐与特戊酸氯甲酯进行反应，

式中，R¹同上。