[发明专利]头孢菌素衍生物的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种使Z体的含有率比E体高的头孢菌素衍生物及其碱金属盐的制造方法。

背景技术

已知下述通式（7）所示的7-[2-甲氧基亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基]-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸（顺式异构体（syn-isomer）、顺式异构体（cis-isomer））为被称为头孢妥仑（Cefditoren）的优异的头孢菌素抗生素。

目前，该头孢妥仑的合成方法提案有如下方法：如下述反应流程（1）所示，通过下述通式（A）所示的化合物与下述式（2）所示的7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐的反应进行制造（例如，参照专利文献1）。

反应流程（1）

但是，在所述反应流程（1）的方法中，为了得到作为目标的头孢菌素抗生素，式中的R₁需要使用受保护的氨基，因此，必然需要氨基保护基的除去工序，工序变得复杂，在工业上不利。

7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐（化合物（2））为用作头孢菌素类抗生素的制造中间体的物质。对该化合物而言，存在3位的烯基的立体结构为Z构型和E构型这2种异构体。已知在这2种异构体中，将其作为原料的头孢菌素类抗生素作为医药抗菌剂表现出优异的抗菌作用的异构体是包含上述头孢妥仑在内的Z体。

在由7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐合成头孢菌素类抗生素时，在反应体系中仅存在Z体而尽量不存在E体很重要。

从该观点考虑，在专利文献2中提案有使高多孔聚合物或活性炭与Z体和E体混合存在的7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐的水溶液作用，提高Z体的含有率。作为该方法中使用的高多孔聚合物，可例示丙烯酸酯类树脂、酚类树脂、苯乙烯类树脂。另一方面，作为活性炭，可使用氯化锌碳或水蒸气碳这样的普通的活性炭。

依据所述专利文献2中记载的方法，可得到提高了Z体的含有率的7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐，另外，通过将该化合物作为中间原料使用，可得到Z体含有率高的头孢菌素衍生物，但对于最终目的物的头孢菌素衍生物而言，期待Z体的含有率更高的化合物。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特公平3-64503号公报

专利文献2：日本特开2005-343854号公报

发明内容

发明所要解决的课题

因此，本发明的目的在于提供一种能够克服上述现有技术所具有的各种缺点的头孢菌素衍生物或其碱金属盐的制造方法。

用于解决课题的方法

本发明通过提供一种下述通式（4a）所示的头孢菌素衍生物或其碱金属盐的制造方法而实现了上述目的，本发明的特征在于，包括：

第一工序，使下述式（1）所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐的水溶液与依据JIS K-1474测得的碘吸附性能为1200mg/g以上且亚甲基蓝吸附性能为250ml/g以上的活性炭接触，得到提高了下述式（2）所示的7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐的含有率的、式（1）所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐；和

第二工序，然后，使所述第一工序中得到的提高了通式（2）所示的7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐的含有率的式（1）所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐与下述通式（3）所示的化合物进行反应，

（式中，R¹表示烷基。X表示活性酯基。）

发明的效果

根据本发明，能够使用7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸或其碱金属盐，通过简便的工序以工业上有利的方法提供Z体的含有率高的作为目标的头孢菌素衍生物或其碱金属盐。