[发明专利]包含用含有疏水添加剂之屏障剂包被的阿司匹林和HMG-CoA还原酶抑制剂的复合制剂

说明书

技术领域

本发明涉及用于预防或治疗心血管疾病的复合制剂，其包含a)用含有疏水添加剂之屏障剂(barrier)包被的阿司匹林，和b)HMG-CoA还原酶抑制剂。

背景技术

高脂血症是血浆中脂质(如胆固醇、甘油三酯等)水平异常升高的病症。高脂血症尤其是高胆固醇血症诱发动脉血栓形成，导致动脉硬化，动脉硬化是指脂质在血管中厚积。它在临床上是重要的，因为其促成心血管疾病如缺血性心脏病、心绞痛和心肌梗塞。动脉硬化的预防可通过治疗与其高度相关的高胆固醇血症来实现。

数十年来，HMG-CoA还原酶抑制剂已被用于治疗高脂血症。已知这类化合物降低人体内总胆固醇和LDL-胆固醇并在一些个体中提高HDL-胆固醇。它们抑制参与HMG-CoA转化为甲羟戊酸的HMG-CoA还原酶，这是胆固醇生物合成中的早期限速步骤。该过程增加了诱发动脉硬化的LDL受体，使得血液中LDL的浓度降低(Grundy S.M.，N.Engl.J.Med.，319(1)：24-32，25-26，31(1988))。HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括美伐他汀(美国专利No.3,983,140)、洛伐他汀(也称为莫维诺林(mevinolin)；美国专利No.4,231,227)、普伐他汀(美国专利No.4,346,227和美国专利No.4,410,629)、普伐他汀内酯(美国专利No.4,448,979)、新伐他汀(也称为塞伐他汀(synvinolin)；美国专利No.4,448,784和美国专利4,450,171)、辛伐他汀、立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀等。

导致动脉硬化的另一个机制是血栓形成。血栓是通过血小板与血浆凝血因子在损伤血管中的相互作用而导致的，其还诱发动脉硬化。阿司匹林被用作用来退热的退热剂，用来缓解轻微疼痛的止痛剂，以及用来预防动脉血栓形成的药剂。阿司匹林(也称为乙酰水杨酸)不可逆地使环氧合酶乙酰化，从而抑制由血小板合成的以促进血小板聚集的血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)的生成。这阻碍了血小板在血液中凝集，从而减少了血小板。

HMG-CoA还原酶抑制剂和阿司匹林的组合可通过同时提供各自的药效来用于治疗多种心血管疾病，以及通过提供药物协同作用来有效地治疗心血管疾病。此外，与分别施用所述药物相比，包含所述药物组合的复合制剂可使得施用更容易。

HMG-CoA还原酶抑制剂表现出低生物利用度并且在胃肠道中被吸收，因此使其在胃肠道中迅速释放是有利的。同时，阿司匹林可表现出不利的副作用例如当其在胃肠道中释放时发生胃溃疡或胃出血，并且当阿司匹林和HMG-CoA还原酶抑制剂二者同时在胃肠道中释放时，阿司匹林可与HMG-CoA还原酶抑制剂发生不利的相互作用。因此，需要使阿司匹林在小肠内而不是胃内释放。本发明人已经提交了关于包含含有阿司匹林之颗粒和含有HMG-CoA还原酶抑制剂之颗粒的制剂的申请(韩国申请公开No.2009-0030452)。然而，在贮存过程中，制剂中的阿司匹林通过水解作用降解为水杨酸，并且所得水杨酸可使得在酸性条件下不稳定的HMG-CoA还原酶抑制剂降解。

本发明人发现，通过用含有疏水添加剂之屏障剂包被阿司匹林可防止由水杨酸造成的HMG-CoA还原酶稳定性降低。

发明概述

因此，本发明的一个目的是提供一种用于预防或治疗心血管疾病的复合制剂，其通过防止由水杨酸造成的HMG-CoA还原酶抑制剂稳定性降低而具有提高的贮存稳定性。

根据本发明的一个方面，提供了一种用于预防或治疗心血管疾病的复合制剂，其包含：a)用含有疏水添加剂之屏障剂包被的阿司匹林；和b)HMG-CoA还原酶抑制剂。优选地，所述屏障剂中疏水添加剂的量为基于所述屏障剂总重量的3.8％～60wt％。

本发明的复合制剂对预防和治疗心血管疾病表现出优异的效果，通过防止由水杨酸造成的HMG-CoA还原酶抑制剂稳定性降低而显示出提高的贮存稳定性，从而可用于预防和治疗心血管疾病。

附图简述

本发明的上述和其它目的和特征将通过本发明的以下说明并结合附图而变得明显。附图分别示出：

图1：在加速条件下4个月后本发明复合制剂的稳定性试验，示出阿托伐他汀内酯和水杨酸的量；

图2：在加速条件下4个月后本发明复合制剂的稳定性试验，示出瑞舒伐他汀内酯和水杨酸的量；

图3：在加速条件下4个月后取决于疏水添加剂的量的本发明复合制剂的稳定性试验，示出阿托伐他汀内酯和水杨酸的量；