[发明专利]用于细胞内靶向增殖和蛋白质合成的聚阴离子多价大分子

说明书

发明领域

总的来说，本发明涉及使用聚阴离子多价大分子对参与活化细胞的增殖和蛋白质合成的细胞内分子进行靶向的方法和组合物。具体来说，将与多元醇相连的多个硫酸盐基团特异性靶向增殖和活化细胞的细胞质和细胞核。本发明还包含新的聚阴离子大分子化合物和制剂。发明背景和相关技术描述

在最近几十年间，在提高诊断和治疗药物的效能方面已经取得了许多进步。主要的成就是在急性病中做出的。目前，可以高效地治疗急性病例如感染性疾病、急性血栓形成或急性血压调节异常。大多数用于急性病的药物治疗对健康组织和器官没有严重影响。由于药物治疗的时间短，因此健康组织和器官能够从不想要的药物效应中充分恢复。与持续时间短的急性病药物治疗通常伴随着短时间药物暴露，与此相反，慢性病的治疗必然伴有人体长期持续地暴露于所应用的药物。然而，长期持续暴露于药物，往往对健康组织和器官有害。

在最近几十年间，为了避免对健康组织和器官的不想要的严重药物效应，采取了两种不同策略。一方面，药物研究集中在有希望进行疾病特异性的靶向机制表达的新的药物靶点。就增殖和活化细胞中信号传导机制的发现而言，已鉴定到大量新的靶点。然而，除了少数例外情况之外，对大多数新发现的药物靶点的治疗性攻击没有改进治疗结果。另一方面，已投入大量努力来提高临床确立的治疗药物的生物可利用度。为了提高生物可利用度，药物研究集中于治疗性或诊断性效应分子的化学修饰或药物制剂。

过去三十年来，靶向效应子结合物的用途已被确立。具体来说，将能够诱导诊断或治疗效应的分子与具有靶向性质的载体分子相连。由于免疫球蛋白的高结合亲和性，蛋白质抗体或抗体片段常常被用作靶向递送的载体分子。对于肿瘤疾病的治疗来说，抗体可以将毒素或化疗剂携带到肿瘤。由于抗体-效应子结合物与肿瘤的某些靶分子的强烈结合，在肿瘤环境中获得了效应子的明显更高的浓度。同时，在一系列实验和临床肿瘤中，已证明抗体-效应子结合物是有效的。靶向递送效应分子的另一个优点是降低了不想要的效应分子效应。详细来说，没有与具有靶向性质的载体相连的药物分子中的大部分没有到达疾病位点，而是仅仅被施加到人体中以便在血液中获得所需的药物浓度。因此，最大部分所施加的药物从血液循环中消除，而没有到达疾病位点。例如，可以被认作慢性病的恶性实体肿瘤在诊断和治疗时具有1至10克的大小，因此占人体的0.01至0.001%。该比率说明了通过将应用的药物导向所述疾病，可以显著优化药物治疗，因此能够减少所用的剂量。

然而，尽管在急性病治疗中取得了显著进展，但大多数治疗不能实现慢性病的治愈。与急性病相反，大多数慢性病只有在与疾病相关的信号传导和基因转录能够被选择性靶向时才可以被治疗。为了实现这个目标，治疗药物必须充分透过细胞膜并在疾病的靶细胞内积累。由于基因转录和蛋白质合成的关键靶分子的遍在性表达，未来的治疗药物必须表现出在疾病位点处的选择性摄入。未来的治疗药物的后一种特征是极为重要的，因为结合并抑制疾病过程之外的基因转录和蛋白质合成的关键调控子可能对人体有害。

来自于科学研究的结果为超过500种因子在基因转录和蛋白质合成中的作用提供了证据。然而，在不同因子中，NF-κB和AP-1是关键的，并且已被确立为治疗靶点（Letoha等，Mol.Pharmacol.69:2027,2006；Sliva等，Curr Cancer Drug Targets.4:327,2004）。这两种基因转录的调控子在细胞的活化和增殖中发挥核心作用，并且是不同的信号传导级联的下游信号。NF-κB和AP-1两者都位于细胞的细胞质和核中。对于NF-κB和AP-1的治疗性靶向来说，药物必须满足两个重要的先决条件。首先，治疗药物必须以足够的量透过细胞膜并在细胞质内积累。其次，治疗药物必须能够辨别健康器官或组织中的细胞与疾病过程中的细胞。后一方面是极为重要的，因为NF-κB和AP-1在人体的每个细胞中表达，这两种疾病靶点的抑制可能明显对敏感的人体功能有害。

NF-κB（核因子-活化B细胞的κ轻链增强子）是一种控制DNA转录的蛋白质复合物。NF-κB存在于几乎所有动物细胞类型中，并参与对刺激因素例如应激、细胞因子、自由基、紫外辐射、氧化型LDL、和细菌或病毒抗原的细胞应答。NF-κB在调控对感染的免疫应答中发挥关键作用。相反，已将NF-κB的不正确调控与癌症、炎性和自体免疫疾病、脓毒性休克、病毒感染和非正常免疫发育相关联。NF-κB还牵涉突触可塑性和记忆的过程（Baud等，Nat Drug Discov.8:33,2009）。