[发明专利]4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐多晶型体和溶剂化物

说明书

技术领域

本发明涉及4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉（P027）盐酸盐的多晶型体和溶剂化物、它们的制备方法、以及包含它们的药物组合物。

背景技术

近年来，对于与目标疾病相关的蛋白质及其它生物分子的结构的更透彻的理解为新治疗剂的研究提供了极大的帮助。这些蛋白质中的一个重要种类是西格玛（σ）受体，其是中枢神经系统（CNS）的细胞表面受体，其可能与阿片类药物的烦躁不安、引起幻觉和心脏刺激效果相关。通过对σ受体的生物学和功能的研究，已经证实σ受体配体可以用于治疗精神病和运动障碍，如肌张力障碍和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿式舞蹈症或抽动症相关的运动障碍以及帕金森氏症（Walker,J.M.等,Pharmacological Reviews,1990,42,355）。已经报道了已知的σ受体配体林卡唑临床显示了对精神病治疗效果（Snyder,S.H.,Largent,B.L.J.Neuropsychiatry 1989,1,7）。σ结合位点对某些阿片苯基吗啡类药物的右旋异构体（如（+）SKF 10047、（+）环佐辛和（+）镇痛新）以及一些发作性睡病的药物（如氟哌啶醇）具有优先亲和性。

σ受体具有至少两个亚型，其可以通过这些药物活性药物的立体选择性异构体来区分。SKF 10047对于西格玛1（σ-1）位点具有纳摩尔级亲和力，对于西格玛2（σ-2）位点具有微摩尔级亲和力。氟哌啶醇对于两种亚型具有相似的亲和力。内源的σ配体是未知的，尽管黄体酮已经被认为是它们中的一种。可能的σ位点介导的药物效果包括谷氨酸酯受体功能调节、神经递质应答、神经保护、行为以及认知（Quirion,R.等,Trends Pharmacol.Sci.,1992,13:85-86）。大多数的研究暗示了σ结合位点（受体）为信号传导级联的细胞质膜元素。已报道的作为选择性σ配体的药物已被评价为抗精神病药（Hanner,M.等,Proc.Natl.Acad.Sci.,1996,93:8072-8077）。σ受体在CNS、免疫系统和内分泌系统中的存在表明σ受体可能是作为这三个系统之间的连接。

考虑到σ受体的激动剂或拮抗剂的潜在的治疗应用，人们付出了很大的努力来寻找选择性配体。因此，现有技术公开了不同的σ受体配体。4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉是这些有希望的σ受体配体中的一种。在WO2006/021462中公开了并要求保护该化合物及其合成。

4-[2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉是高选择性西格玛-1（σ-1）受体拮抗剂。其在治疗和预防慢性和急性疼痛、特别是神经性疼痛中显示了很强的镇痛活性。该化合物的分子量为337.42uma。该化合物的结构式为：

药物化合物的固态物理性质可能会受到该化合物以固体形式获得的条件的影响。例如，固态物理性质包括研磨固体的流动性，其影响了在将化合物加工成药物制品的过程中对该化合物处理的容易程度。药物化合物的另一个重要的固态性质是其在水性流体中的溶解速率。活性组分在病人胃液中的溶解速率可具有治疗上的重要性，因为该速率具有一个上限，口服给药的活性组分在该上限可以到达血液。该化合物的固态形式还可能影响其溶解度、生物药效率、压紧行为、稳定性或其静电性质。

多态性是某些分子和分子复合物在固体形态中呈现一种以上的结晶形态或者无定形形态的性质。总的来说，多态性由物质分子的能力导致，从而改变其构造或者形成不同的分子间和分子内的相互作用，特别是氢键，其反映在不同的多晶型体的晶格中的不同的原子排列上。由此，多晶型体是具有相同分子式的不同的固体，其相对于多晶型体家族中的其它形式具有不同的有利的和/或不利的物理特性。

术语“溶剂化物”涉及给定化合物的任意固态形式，其中，所述化合物通过非共价键结合到溶剂（通常是极性溶剂）分子上。

药物化合物的新的晶体多晶型体或者无定形形态的发现提供了改进药物制品的物理性质或性能特性的机会，其扩展了制剂科学家可用于设计的材料的集合，例如，用于设计具有目标释放特性或其它所需特性的药物的药物剂型。