[发明专利]癌症预后分析

说明书

本发明涉及患有癌症的个体预后的方法，从而鉴定具有较大的患有未确诊的癌症风险的个体和/或鉴定处于发生癌症风险的个体。癌症通常是促炎癌症，如肺癌、结肠直肠癌、小肠癌、食道癌或胰腺(LCBOP)癌。

对于作为分析患者的各种单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammopathies)的途径，申请人研究游离轻链已有多年。这样的游离轻链在诊断中的应用在书籍“Serum Free Light Chain Analysis,Fifth Edition(2008)A.R.Bradwell et al.,ISBN 0704427028”中有详细综述。

抗体包括重链和轻链。它们通常具有双重对称性并且包含两个相同的重链和两个相同的轻链，各自包含可变区和恒定区结构域。每个轻链/重链对的可变区结构域组合形成抗原结合部位，使得两个链都有助于抗体分子的抗原结合特异性。轻链具有两种类型：κ和λ，并且任何给定的抗体都是由任一轻链产生，但从不由两种轻链一起产生。人体中产生的κ分子大约为λ分子的两倍，但这在一些哺乳动物中不同。轻链通常与重链连接。然而，在个体的血清或尿中可检测到一些未连接的“游离轻链”。游离轻链可通过产生抗游离轻链表面的抗体来特异地鉴定，所述游离轻链表面通常因轻链与重链的结合而被隐藏。在游离轻链(FLC)中此表面被暴露，使得其可以通过免疫学检测。用于检测κ或λ游离轻链的可商购试剂盒包括例如The Binding Site Limited,Birmingham,United Kingdom生产的“Freelite^TM”。申请人先前已确定，确定游离κ/游离λ量的比例有助于患者的单克丙种球蛋白病的诊断。其已被用作辅助例如完整免疫球蛋白型多发性骨髓瘤(MM)、轻链MM、非分泌MM、AL淀粉样变性病、轻链沉淀疾病(light chain deposition disease)、潜伏性MM(smouldering MM)、浆细胞瘤和MGUS(未确定临床意义的单克隆丙种球蛋白病)的诊断。还已将FLC的检测用作例如辅助其他B-细胞恶液质(B-cell dyscrasia)的诊断，且用作通常用于诊断单克隆丙种球蛋白病的尿Bence Jones蛋白分析的可选方案。

常规地，可测定λ或κ轻链中的一种的增加和因此的异常比例。例如，多发性骨髓瘤由恶性浆细胞的单克隆增殖导致，从而引起产生单一类型免疫球蛋白的单一类型细胞的增加。这导致在个体中所观察到的λ或κ游离轻链的量增加。此浓度增加可以被测定，并且通常测定游离κ与游离λ的比例，并与正常范围相比较。这有助于诊断单克隆疾病。此外，游离轻链分析还可以用于患者疾病的随后治疗。例如在治疗AL淀粉样变性病后，可以进行患者的预后。

Katzman等(Clin.Chem.(2002);48(9):1437-1944)讨论了在单克隆丙种球蛋白病的诊断中游离κ和游离λ免疫球蛋白的血清参考区间和诊断范围。通过免疫分析研究了年龄为21-90岁的个体，并与通过免疫固定获得的结果相比较，以优化用于检测患有B-细胞恶液质的个体中单克隆游离轻链(FLC)的免疫分析。

记录κ和λFLC的量和κ/λ比例，从而允许测定用于B-细胞恶液质检测的参考区间。

申请人目前已经确定了分析FLC特别是总FLC可以用于判断患有癌症的个体预后、鉴定具有较大的患有未诊断的癌症的风险的个体和/或鉴定处于发生癌症的风险的个体的方法。他们已经发现，FLC浓度与此类癌症个体的死亡风险在统计上显著有关，并且指示存在这类癌症。

来自明显健康个体的血清中的FLC的浓度，在某种程度上受个体的肾过滤和排泄FLC的能力的影响。在FLC清除受限的个体中，在血清中发现的FLC的水平增加。因此，时下认为FLC是肾功能的良好标志物。因为单体FLCκ分子(25kDa)的大小，不同于二聚λ分子(50kDa)，因此它们一起是比例如肌酸酐(113kDa)更好的肾小球过滤的标志物。然而，与肌酸酐相比，FLC产生是由于许多疾病的结果，因此血清FLC通常不孤立地用作肾功能标志物。

然而，B细胞增殖/活性的标志物非常重要，且因为B细胞负责产生FLC，因此这在临床是有用的。FLC产生是B细胞上调的早期指标。因此，其可以补充CRP的用途，CRP是T细胞接介导的炎症应答的标志物。

高FLC浓度是慢性肾病或炎性病症或B细胞恶液质的良好标志。因此，异常FLC分析结果是普遍需要几种联合检验的多种病症的标志物。当FLC分析结果正常时，其相反一面表示良好的肾功能，没有炎性疾病状况和无B细胞恶液质证据。