[发明专利]感染预后分析

说明书

本发明涉及判断患有感染的个体的预后、鉴定处于较大感染风险的个体和/或鉴定处于发生感染风险的个体的方法。感染通常是细菌感染。其可以是例如下呼吸道感染(如肺炎)、尿路感染、艰难梭菌(Clostridium difficile)感染、败血症或腹膜炎。

对于作为分析患者中各种单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammopathies)的途径，申请人研究游离轻链已有多年。这样的游离轻链在诊断中的应用在“Serum Free Light Chain Analysis,Fifth Edition(2008)A.R.Bradwell et al,ISBN 0704427028”一书中有详细综述。

抗体包括重链和轻链。它们通常具有双重对称性并且包含两个相同的重链和两个相同的轻链，各自包含可变区和恒定区结构域。每个轻链/重链对的可变结构域组合形成抗原结合部位，使得两个链都有助于抗体分子的抗原结合特异性。轻链具有两种类型：κ和λ，且任何给定的抗体都是由任一轻链产生，但从不由两种轻链一起产生。人体中产生的κ分子大约为λ分子的两倍，但这在一些哺乳动物中不同。轻链通常与重链连接。然而，在个体的血清或尿中可检测到一些未连接的“游离轻链”。游离轻链可通过产生抗游离轻链表面的抗体来特异地鉴定，所述游离轻链表面通常因轻链与重链的结合而被隐藏。在游离轻链(FLC)中，此表面被暴露，使得其可以通过免疫学检测。用于检测κ或λ游离轻链的可商购试剂盒包括，例如The Binding Site Limited,Birmingham,United Kingdom生产的“Freelite^TM”。申请人先前已确定，确定游离κ/游离λ量的比例有助于患者单克隆丙种球蛋白病的诊断。其已被用作辅助诊断例如完整免疫球蛋白型多发性骨髓瘤(MM)、轻链MM、非分泌MM、AL淀粉样变性病、轻链沉淀疾病(light chain deposition disease)、潜伏性MM(smouldering MM)、浆细胞瘤和MGUS(未确定临床意义的单克隆丙种球蛋白病)。还已将FLC的检测用作例如辅助诊断其他B-细胞恶液质(B-cell dyscrasia)，且用作通常用于诊断单克隆丙种球蛋白病的尿Bence Jones蛋白分析的可选方案。

常规地，可测定λ或κ轻链中的一种的增加和因此的异常比例。例如，多发性骨髓瘤由恶性浆细胞的单克隆增殖导致，其引起产生单一类型免疫球蛋白的单一类型细胞的增加。这导致在个体中所观察到的λ或κ游离轻链的量增加。此浓度增加可以被测定，并且通常测定游离κ与游离λ的比例并与正常范围相比较。这有助于诊断单克隆疾病。此外，游离轻链分析还可以用于患者疾病的随后治疗。例如在治疗AL淀粉样变性病后，可以进行患者的预后。

Katzman等(Clin.Chem.(2002);48(9):1437-1944)讨论了在单克隆丙种球蛋白病的诊断中游离κ和游离λ免疫球蛋白的血清参考区间和诊断范围。通过免疫分析研究了年龄为21-90岁的个体，并与通过免疫固定获得的结果相比较，以优化用于检测患有B-细胞恶液质的个体中单克隆游离轻链(FLC)的免疫分析。

记录κ和λFLC的量和κ/λ比例，从而允许测定用于B-细胞恶液质检测的参考区间。

细菌感染是一般群体和患有肾病的群体死亡的主要原因。患有肾病的个体处于感染的风险增加，有许多原因，其中之一就是尿毒症毒素的滞留。尿毒症毒素是在健康群体中被肾除去但是在肾衰竭群体中其血清浓度增加的分子。奥地利研究团队已经发表了FLC对嗜中性粒细胞功能具有负面影响的研究报告(参阅Cohen&HorlFree immunoglobulin light chains as a risk factor in renal and extrarenal complications(2009)Seminars in Dialysis;22:369-372，供参考)。嗜中性粒细胞仅形成免疫防御系统的一部分，所有报道的研究都是在体外的，并且并未在体内证明因果效应。然而，本申请人认为，由于FLC影响嗜中性粒细胞功能的可能性和FLC增加与炎症过程的关联，因此假定通过测量血清FLC，可以鉴定处于感染相关死亡率风险的患者。

申请人目前已经确定了分析FLC特别是总FLC可以用于判断患有感染的个体的预后、鉴定处于较大的感染风险的个体和/或鉴定处于发生感染风险的个体的方法。他们已经发现，FLC浓度与这类感染个体的死亡风险在统计上显著有关，并且指示存在这类感染。