[发明专利]合成和分离N-(溴乙酰基)-3, 3-二硝基氮杂环丁烷的方法和包括其的组合物

说明书

优先权要求

本申请要求2010年2月9日提交的美国专利申请Serial Number 12/702,782的权益，题为″METHODS OF SYNTHESIZING AND ISOLATING N-(BROMOACETYL)-3，3-DINITRO-AZETIDINE AND A COMPOSITION INCLUDING THE SAME.″

技术领域

本发明的实施方式涉及合成和分离N-(溴乙酰基)-3，3-二硝基氮杂环丁烷(ABDNAZ)的方法。更特别地，本发明的实施方式涉及合成和分离ABDNAZ的方法，其产生相对常规方法更高纯度和更高收率的ABDNAZ。本发明的实施方式也涉及包含ABDNAZ的组合物。

背景技术

目前正研究环状硝基化合物比如ABDNAZ在治疗癌症中的潜在用途。合成ABDNAZ的方法已描述于比如Bednarski等人的美国专利号7,507,842(″Bednarski″)。在Bednarski中，通过将1-叔丁基-3，3-二硝基氮杂环丁烷(DNAZ)与溴乙酰溴和三氟化硼醚化物反应合成ABDNAZ。对于产生的每1摩尔ABDNAZ，1摩尔的DNAZ的溴化氢盐(DNAZ HBr)也作为副产物产生。通过冷却反应混合物、加入二氯甲烷并过滤DNAZ HBr将ABDNAZ分离自DNAZ HBr。固体DNAZ HBr对冲击、摩擦和其它外部刺激敏感，因此必须仔细地处理。将二氯甲烷滤液用水洗涤，干燥，然后蒸发二氯甲烷，产生粗制ABDNAZ混合物。将产品用二乙醚按顺序洗涤，在真空下干燥，产生ABDNAZ，其是约98％纯的且收率为约75％(按溴乙酰溴计)。ABDNAZ中剩余的2％的杂质据信包括溴乙酸，未反应的DNAZ，和DNAZ HBr。该产生ABDNAZ的方法在本文中作为Bednarski过程提及。虽然Bednarski过程提供合理的纯度和收率的ABDNAZ，这种纯度对于药物用途并不足够。此外，在Bednarski过程期间产生的固体DNAZ HBr是爆炸性化合物，这增加了产生ABDNAZ的复杂性。

希望的是通过这样的过程来合成和分离ABDNAZ，其最小化或降低与处理爆炸性中间体比如DNAZ HBr有关的危险。所得ABDNAZ会具有与相对Bednarski过程可比拟的或更高的收率和纯度。

发明详述

本发明的实施方式包括产生ABDNAZ的方法。该方法包括在溶剂中将DNAZ与溴乙酰溴和三氟化硼醚化物反应，产生包含ABDNAZ和DNAZ的盐的反应混合物。将水和额外体积的所述溶剂加入反应混合物以形成包含ABDNAZ的有机相和包含DNAZ的盐的水相。分离有机相和水相，产生包含ABDNAZ的ABDNAZ/溶剂溶液和包含DNAZ的盐的水相。将非溶剂加至所述ABDNAZ/溶剂溶液，产生ABDNAZ/溶剂/非溶剂混合物。随后回收ABDNAZ。

本发明的又一实施方式包括产生ABDNAZ的又一方法。所述方法包括在二氯甲烷中将DNAZ与溴乙酰溴和三氟化硼醚化物反应，产生包含ABDNAZ和DNAZ的溴化氢盐的反应混合物。将水和额外体积的二氯甲烷加入反应混合物，形成包含二氯甲烷和ABDNAZ的有机相以及包含水和DNAZ的溴化氢盐的水相。自水相分离有机相，将乙醇加至包含二氯甲烷和ABDNAZ的有机相。减压蒸发二氯甲烷，形成ABDNAZ/乙醇悬浮液。然后，从ABDNAZ/乙醇悬浮液过滤乙醇。

本发明的又一实施方式包括组合物，其包含纯度大于约99.5％的N-ABDNAZ和药学上有效的媒介物。

附图说明

虽然说明书借助权利要求来特别指出和清楚要求被视为本发明的那些内容，本发明的优势可以更容易地由下述发明详述与附图相结合来确定，在附图中其中：

图1说明从1-叔丁基-3-羟基甲基-3-硝基氮杂环丁烷(HMNAZ)产生DNAZ的反应；

图2说明从DNAZ产生ABDNAZ的反应；和

图3说明从DNAZ和溴化氢(HBr)水溶液产生DNAZ的HBr盐(DNAZ HBr)的反应。

实施本发明的各种模式

本发明公开了合成和分离ABDNAZ的方法。ABDNAZ以比Bednarski过程更高的收率产生。产生的ABDNAZ也具有比Bednarski过程所产生的更高的纯度。此外，本发明方法避免了对冲击和摩擦敏感的固体爆炸性中间体的处理。本发明方法也减少了过程的操作数目。