[发明专利]多单元组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种多单元压片组合物。

背景技术

多单元剂型（multiple unit dosage forms）是多颗粒药物传递系统，包括多个小丸、粒剂、小球、微球、微型片剂或其他可被装进胶囊或压成片剂的包含颗粒团（agglomerations of particles）的药物。多单元剂型与传统的单单元剂型相比呈现出很多显著的优点。这些优点包括降低胃排空的差异性，减弱对营养状况的依赖性，减少胃肠道中局部药物浓度高的风险，降低个体内和个体间的差异性，控制药物释放的起始时间并且将对酸敏感的活性成分传递至肠道下端（lower end），并控制高水溶性活性成分的释放。

然而，多单元组合物也有许多缺点。它们的制造非常复杂，特别地多单元片剂组合物的制造的配方是重大的挑战。

配方物质的包衣在制药领域是熟知的。包衣能实现很多功能。它能改变药物从剂型释放的方式，即延长或延迟释放活性药物成分（API），掩盖API的味道，并且防止来自环境条件和共同加工的辅药中的有害影响。在多单元包衣成片剂的过程中，包衣受到转换所需的压力而被损坏时，包衣的根本目标就落空了。当包衣的基质在相对较高的粒度范围时，这种现象非常明显。此外，在包衣基质制成压片的过程中有其他繁多的挑战。已经注意到包衣的多单元或小丸的压片可能导致爆裂和受压缩物质（片剂）中的碎片，这是由于压缩混合物中缺少粘着性并且紧密的聚集物中截留了空气。这些表面的裂缝不仅会导致不雅的外观而且会造成高废品率，以及因此不可接受的成品低产率。产品不美的外观也会造成差的患者可接受性。此外，TGA和其他国际的医学和卫生监管部门，例如USFDA和MHRA，对这些产品实施严格的注册要求。

现有技术的参考文献描述了药物组合物用于应对由压力引起的包衣机械损伤导致包衣功能和含量均匀度损失的问题。

在EP0723437中已描述了包含质子泵抑制剂或其碱盐的多单元片剂剂型（MUPS）。MUPS的生产是通过将肠溶衣颗粒（enteric coated beads）和片剂辅药按60:40的比例混合，接着将混合物压片。此参考文献中公开的组合物在包衣层中和外包衣聚合物层（overcoating layer of polymers）采用了高浓度的增塑剂抵以抗对包衣的机械损伤。

EP0548356按推测教授了一种口腔崩解的MUPS，包括有掩味包衣的活性药物成分的微晶体和微丸。所述组合物进一步地包括崩解剂和溶胀剂或可溶剂。

转让给了Andrx的US7314640，公开了包含琥珀酸美托洛尔、超级崩解剂、缓冲剂、填料和润滑剂的缓释包衣颗粒的MUPS。

EP1837016公开了药用的多单元组合物，其包括包衣的活性成分单元和包含微晶纤维素和聚乙二醇的受保护的颗粒。所述组合物显示了改进对机械损伤的抵抗作用。

WO2010/018593公开了抗胃酸苯并咪唑多单元片剂组合物，该组合物包括，包含有苯并咪唑化合物和聚乙烯二醇形式的缓冲剂的肠溶包衣小丸。

WO2008/014175公开了活性药物成分的包衣颗粒的湿法制粒，其使用黏合剂和硅化的微晶纤维素，并接着在加入崩解剂和润滑剂后压片。这样的组合物提供更好的含量均匀性。

发明目的

本发明的主要目的是提供一种多单元压片的组合物，它有光滑的表面并且没有裂缝、碎片、帽状物（capping）和小孔等问题。

本发明的组合物的另一个目的是提高包含包衣多单元的压片的成品率。

本发明的组合物的另一个目的是防止或使压片后的多单元的包衣的损伤降至最低。

发明内容

本发明涉及一种功能性包衣多单元的压片组合物，其包括至少一种活性药物成分和至少一种功能包衣。本发明的组合物提供了一种与包衣多单元（小丸或颗粒）的压片相关的裂缝、碎片和破漏问题的解决方法。此外，本发明的片剂组合物在外观优美，这增加了患者对剂型的可接受性。

一方面，本发明提供了一种压片组合物，包括（a）包含至少一种药物活性成分和至少一种功能包衣的包衣多单元，（b）至少一种包含中性球粒的压缩性增强剂，（c）至少一种包含黏合剂的粘性赋予剂，以及（d）可选地，其他压片辅料。

优选地，包含中性球粒的压缩性增强剂、包含黏合剂的粘性赋予剂和可选的其他压片辅料进行粒外混合。

本组合物的多单元选自粒、小丸、颗粒、晶粒和微粒。优选的多单元是小丸或颗粒。使用或者不使用黏合剂，将活性成分混在颗粒中或者覆盖（layered）在颗粒或小丸层上。