[发明专利]氨基甲酸乙酯、尿素、脒和因子Xa的相关抑制剂

说明书

技术领域

该发明涉及一种新型化合物，其为因子Xa的有效和高度选择性抑制剂，分离于其他蛋白质并且在复合物中与其他蛋白质一起组装。另一方面，本发明涉及一种新型化合物、它们的药用盐和其药用组合物，其作为人和其他哺乳动物中血液凝固的有效和选择性抑制剂是有用的。在又一方面，本发明涉及使用新型药剂用于治疗与人和其他哺乳动物中的凝固紊乱相关的疾病的新方法。

背景技术

止血（控制出血）是通过手术方法或通过影响血管或凝固的生理学状态完成的。特别地，该发明涉及血液凝固和其在创伤、炎症、疾病、先天性缺陷、机能障碍或其他破裂（破损，disruption）后维持人类生物体的功能中的作用。

凝血酶是负责凝固的关键蛋白质。

由于其催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白的能力，因此凝血酶在血栓形成中发挥主要作用。

直至最近，凝血酶的直接和间接抑制剂一直是各种抗凝剂策略的焦点，例如Claeson,G.,Synthetic Peptides and Peptidomimetics as Substrates and Inhibitors of Thrombin and Other Proteases in the Blood Coagulation System,Blood Coag.Fibrinol.5,411-436(1994)。目前用于临床的几种抗凝剂是凝血酶的直接或间接抑制剂（肝素、低分子量肝素、香豆素等）。

包括蛋白质（因子Xa）的凝血酶原酶复合物将酶原凝血酶原转化成活性凝血酶。因子Xa属于丝氨酸蛋白酶类，并且由于其激活而由蛋白质（因子）X形成。与作用在各种蛋白质底物和特定受体上的凝血酶不同，因子Xa明显作用在单一底物，即凝血酶原上。由于因子Xa的一个分子能够产生多达138个凝血酶分子，蛋白质Xa的直接抑制剂作为凝血酶形成的抑制剂可以在抗凝剂策略中用作有效的药剂。因此，很显然选择性抑制蛋白质Xa的药剂作为体外诊断剂或作为针对与凝固有关的疾病的治疗剂可以是有用的。

源于食血为生的生物体的多肽可以是有效的并且是因子Xa的抑制剂。美国专利4,588,587描述了墨西哥水蛭，药用南美水蛭（Haementeria officinalis），的唾液的抗凝剂活性。这种唾液的活化剂是多肽因子Xa抑制剂，安逖斯塔辛（antistasin，一种从水蛭衍生的重组蛋白酶抑制剂）（ATS），另一种名为蜱抗凝血肽（壁虱抗凝肽，tick anticoagulant peptide）（TAP）的因子Xa的有效和高特异性抑制剂已经从蜱Ornithidoros moubata的全体（whole body）提取物中分离。