[发明专利]左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋用于治疗帕金森病的应用

说明书

发明领域

本发明涉及治疗帕金森病的方法以及用于所述方法中的药物剂型。

发明背景

左旋多巴((-)-L-α-氨基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸)是治疗帕金森病(PD)的常用药物。其与芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)抑制剂诸如卡比多巴((-)-L-α-肼基-α-甲基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸)一水合物)或盐酸苄丝肼(N-DL-丝氨酰)-N′-(2，3，4-三羟基-苄基)盐酸肼)的组合商购可得。左旋多巴与卡比多巴的组合以例如商品名和销售，与盐酸苄丝肼的组合以例如商品名销售。

恩他卡朋((E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-N-二乙基-2丙烯酰胺)是儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其与左旋多巴和卡比多巴或苄丝肼组合使用来治疗帕金森病。其作为独立制剂以例如商品名和销售，也作为固定组合(左旋多巴∶卡比多巴∶恩他卡朋：50mg∶12.5mg∶200mg、75mg∶18.75mg∶200mg、100mg∶25mg∶200mg、125mg∶31.25mg∶200mg、150mg∶37.5mg∶200mg和200mg∶50mg∶200mg)以例如商品名销售。

通常，市售制剂中左旋多巴与卡比多巴(当以脱水物计算时)或盐酸苄丝肼的比例以重量计为4∶1(或有时与卡比多巴比例还为10∶1)，恩他卡朋与卡比多巴或盐酸苄丝肼的比例以重量计分别为至少4∶1。任何以上引用的产品及申请人所知的任何出版物都没有公开以重复方式向人同时或依次施用左旋多巴、卡比多巴(或盐酸苄丝肼)和恩他卡朋，其中恩他卡朋与卡比多巴的比例以重量计低于4∶1。

托卡朋(3，4-二羟基-4′-甲基-5-硝基-二苯甲酮)是另一种COMT抑制剂，其作为左旋多巴/卡比多巴或左旋多巴/苄丝肼治疗的辅助药物(adjunct)以100mg或200mg的独立制剂每日施用三次，左旋多巴与AADC抑制剂的比例与当它们与恩他卡朋一起施用时的比例相同。托卡朋以商品名销售，且其制备已经在EP 0 237 929中公开。

WO 2007/013830公开了几种COMT抑制剂，包括BIA 9-1067(5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧化吡啶-3-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇)，其正在进行临床评价。WO 2000/37423公开了BIA 3-201(1-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-2-苯基-乙酮，硝苄卡朋(nebicapone))。

WO 2007/010085公开了新的COMT抑制剂诸如(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-基)-吗啉-4-基-甲酮、3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-甲酸二乙基酰胺、(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-基)-哌啶-1-基-甲酮、3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-甲酸苯基酰胺、3-[(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯甲酸、4-[(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-苯甲酸、3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-甲酸(4-甲氧基-苯基)酰胺、(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-基)-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-甲酮、(3-氯-5，6-二羟基-7-硝基-苯并[b]噻吩-2-基)-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮，其被认为比恩他卡朋和托卡朋更强效，这是由于它们经由葡糖苷酸化(glucuronidation)消除较慢。

为本发明目的，WO 2007/010085中公开的COMT抑制剂以及BIA 9-1067被认为属于“高效力的COMT抑制剂”类别。对于高效的COMT抑制剂而言预测标准剂量(推荐的与上述的左旋多巴与卡比多巴的常规比例一起使用的剂量)范围为0.1mg至50mg。

为本发明目的，托卡朋和其它的此类COMT抑制剂(其标准剂量范围为高于50mg至200mg)被认为属于“中等效力的COMT抑制剂”类别。

发明概述

2010年3月4日提交的U.S.临时专利申请61/310,398被引入本文作为参考。

本发明提供了治疗帕金森病(PD)的方法，其包括同时或依次向需要治疗帕金森病的患者施用

(i)50mg至300mg的量的左旋多巴，

(ii)25mg至150mg的量的卡比多巴或治疗等效量的另一种芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂，和